VYTORIN 10MG/40MG CPR 30 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : VYTORIN ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Métabolisme et nutrition
Principes actifs : Ezétimibe 10 mg, Simvastatine 40 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : MSD-SP LTD ®
Code cip : 3696232

Indications :

Hypercholestérolémie
VYTORIN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :
· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule;
· patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.
VYTORIN contient de l'ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des études démontrant l'efficacité de VYTORIN ou de l'ézétimibe dans la prévention des complications de l'athérosclérose sont en cours.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)
VYTORIN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple: aphérèse des LDL).
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Posologie :

10 mg/40 mg
Hypercholestérolémie
Pendant toute la durée du traitement par VYTORIN, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.
Voie orale.
La posologie de VYTORIN est de 10/10 mg/j à 10/80mg/jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les états membres. La posologie usuelle est de 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10/80 mg est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires. Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte en début de traitement ou lors de l'ajustement de posologie.
La posologie de VYTORIN doit être individualisée et tenir compte de l'efficacité connue des différents dosages de VYTORIN (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques Tableau 1) ainsi que de la réponse au traitement hypolipémiant en cours.
Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4semaines.
VYTORIN peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
La posologie recommandée de VYTORIN chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg ou 10/80 mg par jour administrés le soir.
Chez ces patients, VYTORIN peut être utilisé comme traitement adjuvant d'un autre traitement hypocholestérolémiant (exemple: aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.
Administration en association avec d'autres médicaments
L'administration de VYTORIN se fera soit ³ 2 heures avant ou ³ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.
En association avec de l'amiodarone ou du vérapamil, la posologie de VYTORIN ne devra pas dépasser 10/20mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
En association avec de la ciclosporine, du danazol ou de la niacine à doses hypolipémiantes (³1g/jour), la posologie de VYTORIN ne devra  pas dépasser 10/10mg/jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Utilisation chez le sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
VYTORIN n'est pas recommandé chez l'enfant en l'absence de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Utilisation chez l'insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par VYTORIN n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh> 9) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Utilisation chez l'insuffisant rénal
Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Si le traitement s'avère nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £30ml/min), des posologies supérieures à 10/10mg par jour devront être débutées avec précaution (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
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Contre-Indications :

· Hypersensibilité à l'ézétimibe, à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament;
· Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement);
· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques;
· Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH et néfazodone) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
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Grossesse-allaitement :

Grossesse
L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.
VYTORIN
VYTORIN est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de VYTORIN pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Simvastatine
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ³à 2,5fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, VYTORIN ne sera pas utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par VYTORIN sera interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications).
Ezétimibe
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.
Allaitement
VYTORIN est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des substances actives de VYTORIN dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique Contre-indications).
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Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.
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Précautions d'emploi :

Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse
Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.
VYTORIN contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré  par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41050 patients ont été traités par la simvastatine. 24747 patients (soit environ 60%) ont été traités pendant au moins 4ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,02% avec 20mg/jour, de 0,08% avec 40mg/jour et de 0,53% avec 80mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés.
Dosage de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (>5xLSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7jours pour confirmer les résultats.
Avant le traitement
Tous les patients débutant un traitement par VYTORIN ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes:
· patients âgés (>70ans),
· insuffisance rénale,
· hypothyroïdie non contrôlée,
· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire,
· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,
· abus d'alcool.
Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel que VYTORIN) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (>5xLSN), le traitement ne devra pas être initié.
Pendant le traitement
La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par VYTORIN, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (>5xLSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est <5xLSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.
Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de VYTORIN ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
Le traitement par VYTORIN doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.
Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de VYTORIN et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
En raison de la présence de simvastatine dans VYTORIN, le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à doses hypolipémiantes (³1g/jour), d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de VYTORIN (voirrubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l'association du diltiazem et de VYTORIN à la posologie de 10/80mg par jour. Le risque d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et de VYTORIN (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de VYTORIN et d'itraconazole, de kétoconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise de VYTORIN doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association de VYTORIN avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de VYTORIN doit être évitée.
La posologie de VYTORIN ne doit pas dépasser 10/10mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol ou la niacine à doses hypolipémiantes (³1g/jour). Les bénéfices de l'utilisation concomitante de VYTORIN à 10/10 mg/jour avec la ciclosporine, le danazol ou la niacine seront soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante de VYTORIN à des posologies >10/20mg par jour et d'amiodarone ou de vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'efficacité et la sécurité d'emploi de VYTORIN administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil).Ainsi, l'administration simultanée de VYTORIN et de fibrates n'est pas recommandée (voirrubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les patients sous acide fusidique et VYTORIN devront être étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le traitement par VYTORIN pourra être temporairement interrompu.
Enzymes hépatiques
Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (>3xLSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique Effets indésirables).
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par VYTORIN, puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3mois après l'ajustement à 10/80mg par jour, puis ensuite périodiquement  (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3xLSN, le traitement devra être interrompu.
VYTORIN doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.
Insuffisance hépatique
Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, VYTORIN n'est pas recommandé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Fibrates
L'administration simultanée de VYTORIN et de fibrates n'est pas recommandée; l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association n'ayant pas été établies (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Ciclosporine
Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement par VYTORIN se fera avec prudence. Chez les patients prenant VYTORIN en association à la ciclosporine, les concentrations de ciclosporine devront être surveillées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Anticoagulants
Si VYTORIN est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Excipients
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
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Effets indésirables :

La sécurité d'emploi de VYTORIN (équivalente à l'association ézétimibe/simvastatine) a été évaluée chez plus de 3800 patients dans les études cliniques.
Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selon l'ordre suivant: très fréquent (>1/10) fréquent (≥1/100, < 1/10) peu fréquent (³1/1000, <1/100) rare (³1/10000, <1/1000) très rare (<1/10000) y compris les cas isolés.
VYTORIN
Troubles du système nerveux:
Fréquent: céphalées
Troubles gastro-intestinaux:
Fréquent: flatulences
Troubles musculo-squelettiques :
Fréquent: myalgies
Valeurs biologiques:
Dans les études cliniques conduites en association, les augmentations cliniquement significativesdes transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ³ 3 x LSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités par VYTORIN. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des élévations cliniquement significatives des CPK (³ 10 x LSN), ont été observées chez 0,2 % des patients traités par VYTORIN.
Depuis la commercialisation:
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de VYTORIN ou au cours des essais cliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composants de VYTORIN.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : thrombocytopénie, anémie
Troubles du système nerveux : étourdissements, paresthésie, neuropathie périphérique
Troubles gastro-intestinaux: constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite
Troubles hépato-biliaires: hépatite/ictère, insuffisance hépatique, lithiase biliaire, cholécystite
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: prurit, alopécie, réactions d'hypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie, angio-oedème
Troubles musculo-squelettiques: arthralgie, crampes musculaires, myopathie/rhabdomyolyse(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration : asthénie, fatigue
Troubles psychiatriques: dépression
Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains des éléments suivants: angio-oedème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.
Valeurs biologiques: augmentation des transaminases, augmentation des CPK, augmentation de la γ-glutamyl transpeptidase, élévation des phosphatases alcalines
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Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Interactions pharmacodynamiques
Interactions avec des hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls
Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante de simvastatine et de fibrates ou de niacine (acide nicotinique) (³1g/jour). De plus, il existe une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques).
Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que l'ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Bien que la signification de ces résultats chez l'Homme ne soit pas établie, l'association de VYTORIN et de fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Interactions pharmacocinétiques
Les recommandations de prescription en cas d'interactions sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après; voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse
Médicaments
Recommandations de prescription
Puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4:
Itraconazole
Kétoconazole
Erythromycine
Clarithromycine
Télithromycine
Inhibiteurs de protéase du VIH
Néfazodone



Contre-indiqués avec VYTORIN
Fibrates
Déconseillés avec VYTORIN
Ciclosporine
Danazol
Niacine (≥1g/jour)

Ne pas dépasser 10/10mg de VYTORIN par jour
Amiodarone
Vérapamil
Ne pas dépasser 10/20mg de VYTORIN par jour
Diltiazem
Ne pas dépasser 10/40mg de VYTORIN par jour
Acide fusidique
Surveiller étroitement les patients. Le traitement par VYTORIN pourra être temporairement interrompu.
Jus de pamplemousse
Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par VYTORIN
Effets d'autres médicaments sur VYTORIN
Ezétimibe
Anti-acides:
L'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Cholestyramine:
 L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55% l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l'association VYTORIN et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Ciclosporine:
Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine >50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n=17) recevant de l'ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l'ézétimibe seul.
Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (avec une variation allant de  -10 % à + 51 %) comparée à l'administration d'une dose unique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l'effet de l'association ézétimibe/ciclosporine n'a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. En association avec de la ciclosporine, un traitement par VYTORIN doit donc être initié avec prudence.
Chez les patients traités par VYTORIN et ciclosporine, les concentrations de ciclosporine devront être surveillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Fibrates:
L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, l'association de VYTORIN avec des fibrates est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Simvastatine
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH et la néfazodone. L'administration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide.
Par conséquent, l'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si un traitement par itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine ou télithromycine ne peut être évité, VYTORIN doit être interrompu pendant la durée du traitement. L'association de VYTORIN avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Ciclosporine:
Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec des doses élevées de VYTORIN (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, la posologie de VYTORIN ne doit pas dépasser 10/10mg par jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, on a montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ; l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.
Danazol:
Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec des doses élevées de VYTORIN (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Gemfibrozil:
Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison.
Amiodarone et vérapamil:
L'administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d'amiodarone ou de vérapamil augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans un essai clinique en cours, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6% des patients traités par 80mg/jour de simvastatine et de l'amiodarone.
Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence d'environ 1% d'atteinte musculaire chez les patients ayant reçu 40 ou 80mg/jour de simvastatine et du vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amiodarone ou du vérapamil, la posologie de VYTORIN ne dépassera pas 10/20mg par jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
Diltiazem:
Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de 1 % d'atteinte musculaire chez les patients recevant 80mg de simvastatine et du diltiazem. Chez les patients prenant de la simvastatine 40mg, le risque d'atteinte musculaire n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de VYTORIN ne dépassera pas 10/40 mg par jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.
Acide fusidique:
Le risque d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'administration concomitante d'acide fusidique et de VYTORIN (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le métabolisme hépatique spécifique de l'acide fusidique n'est pas connu. Cependant, pour les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, métabolisés par le CYP3A4, une interaction avec l'acide fusidique peut être envisagée.
Jus de pamplemousse:
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par VYTORIN, la prise de jus de pamplemousse devra par conséquent être évitée.
Effets de VYTORIN sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Ezétimibe :
Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.
Anticoagulants:
Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l'ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si VYTORIN est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Simvastatine:
La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.
Anticoagulants oraux:
Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40mg/jour a potentialisé modérément l'effet des  AVK : le temps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés.
Chez les patients prenant des AVK, l'INR doit être déterminé avant l'introduction de VYTORIN et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative de l'INR. Une fois la stabilité de l'INR documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous AVK.
Si la posologie de VYTORIN est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications de l'INR chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Comprimé Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 30 Retourner au sommaire

Pictogramme :

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Pharmacocinétique :

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été associé à la simvastatine.
Absorption:
VYTORIN
VYTORIN est bioéquivalent à l'association ézétimibe et simvastatine.
Ezétimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.
L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg.
Simvastatine
La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison d'une très importante captation hépatique lors du premier passage après administration d'une dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.
L'administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun.
Distribution:
Ezétimibe
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7% pour l'ézétimibe et de 88 à 92% pour l'ézétimibe-glycuronide.
Simvastatine
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de95 %.
Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.
Biotransformation:
Ezétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.
Simvastatine
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG‑CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain s'effectue très lentement.
Chez l'Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulation est faible.
Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9heures.
Elimination:
Ezétimibe
Chez l'Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93% de la radioactivité totale du plasma. Environ 78% de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11% dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.
Simvastatine
Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'Homme, 13% de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60% dans les selles dans les 96heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3% en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.
Populations particulières:
Enfants
L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant et l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Sujet âgé
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (³65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l'ézétimibe (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC  moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9), compte-tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, l'ézétimibe n'est pas recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Insuffisance rénale
Ezétimibe
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine £ 30ml/min), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.
Simvastatine
Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.
Sexe
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20%) chez la femme que chez l'homme. La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez l'homme et la femme traités par ézétimibe.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard