VIRAMUNE 50MG/5ML SUSP BUV 240ML 1 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : VIRAMUNE ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Infectiologie - Parasitologie
Principes actifs : Névirapine 10 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : BOEHRINGER INGELHEIM INT ®
Code cip : 3521024

Indications :

VIRAMUNE est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'expérience acquise avec VIRAMUNE concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d'un traitement à la suite d'un traitement par VIRAMUNE doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Retourner au sommaire

Posologie :

50 mg/5 ml
VIRAMUNE doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Patients âgés de 16 ans et plus
La posologie recommandée pour VIRAMUNE est de 20 ml (200 mg) de suspension buvable par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées) puis de 20 ml (200 mg) de suspension buvable deux fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

VIRAMUNE est également disponible sous forme de comprimés dosés à 200 mg pour les patients âgés de 16 ans et plus, ou pour les enfants les plus âgés, notamment les adolescents, pesant 50 kg ou plus ou dont la SC est supérieure à 1,25 m2.

VIRAMUNE peut être pris avec ou sans nourriture.
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double la fois suivante ; il doit prendre la dose suivante dès que possible.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique
En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour (ou à la dose de 4 mg/kg une fois par jour ou 150 mg/m2/jour chez les patients de moins de 16 ans), la posologie de VIRAMUNE ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanés persistent. Les cas d'éruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La posologie de 200 mg une fois par jour de VIRAMUNE ne doit pas être poursuivie au-delà d'une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d'un possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par VIRAMUNE interrompu pendant plus de sept jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période d'initiation de 2 semaines.

Pour les manifestations de toxicité du produit nécessitant l'interruption du traitement par VIRAMUNE, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Populations particulières

Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de VIRAMUNE après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr > 20ml/min ne nécessitent pas d'adaptation de dose, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Insuffisance hépatique
VIRAMUNE ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique Contre-indications). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas d'adaptation de dose (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés
VIRAMUNE n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

La dose quotidienne totale ne doit pas excéder 400 mg quel que soit l'âge du patient. VIRAMUNE peut être administré chez les enfants sur la base de la surface corporelle (SC) ou du poids, comme suit :
En fonction de la surface corporelle, selon la formule de Mosteller, la dose recommandée pour les patients pédiatriques de tous âges est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant deux semaines, puis de 150 mg/m2 deux fois par jour par la suite.

Calcul du volume de VIRAMUNE 50 mg/5 ml suspension buvable nécessaire chez l'enfant pour une dose de 150 mg/ m2, en fonction de la surface corporelle:

Intervalle de SC (m2)
Volume (ml)
0.08 - 0.25
2.5
0.25 - 0.42
5
0.42 - 0.58
7.5
0.58 - 0.75
10
0.75 - 0.92
12.5
0.92 - 1.08
15
1.08 - 1.25
17.5
1.25+
20

Formule de Mosteller : SC (m2) =
√
Taill (cm x Poids(kg
3600

En fonction du poids, la dose recommandée pour les patients pédiatriques jusqu'à 8 ans est de 4 mg/kg une fois par jour pendant deux semaines, puis de 7 mg/kg deux fois par jour par la suite. Pour les patients de 8 ans et plus, la dose recommandée est de 4 mg/kg une fois par jour pendant deux semaines, puis de 4 mg/kg deux fois par jour par la suite.

Calcul du volume de VIRAMUNE 50 mg/5 ml suspension buvable nécessaire chez l'enfant après la période d'initiation de deux semaines :

Intervalle de poids (kg) pour les patients < 8 ans pour une dose de 7
mg/kg.
Intervalle de poids (kg) pour les patients ≥ 8 ans pour une dose de 4 mg/kg.
Volume (ml)
1,79 - 5,36
3,13 - 9,38
2,5
5,36 - 8,93
9,38 - 15,63
5
8,93 - 12,50
15,63 - 21,88
7,5
12,50 - 16,07
21,88 - 28,12
10
16,07 - 19,64
28,12 - 34,37
12,5
19,64 - 23,21
34,37 - 40,62
15
23,21 - 26,79
40,62- 46,88
17,5
26,79+
46,88+
20
Au cours du traitement par VIRAMUNE suspension buvable, le poids ou la SC des patients âgés de moins de 16 ans doit être contrôlé régulièrement afin de vérifier si une adaptation posologique est nécessaire.

Mode d'administration
Il est important de prendre exactement la dose requise de VIRAMUNE suspension buvable. L'utilisation de la seringue graduée fournie avec le médicament permet d'administrer correctement la dose recommandée. En cas d'utilisation d'un autre dispositif d'administration (par exemple un verre gradué ou une cuillère) il est important de rincer le verre ou la cuillère afin d'éviter que des résidus de suspension buvable ne restent sur les parois.
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Contre-Indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
VIRAMUNE ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine.
VIRAMUNE ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que les taux de base d'ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.
VIRAMUNE ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par VIRAMUNE, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de VIRAMUNE (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en même temps que la prise de VIRAMUNE du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Retourner au sommaire

Grossesse-allaitement :

Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Grossesse Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n'indiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune étude contrôlée n'est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de VIRAMUNE chez la femme enceinte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable (> 50 copies/mL), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH 1 <50 copies/ mL) et un taux de CD4 >250 cellules/ mm3, qui débutent un traitement par VIRAMUNE s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses. Allaitement La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par VIRAMUNE. Fécondité Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat. Retourner au sommaire

Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
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Précautions d'emploi :

VIRAMUNE doit être administré en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). VIRAMUNE ne doit pas être utilisé comme seul traitement antirétroviral étant donné qu'un antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale. Les 18 premières semaines du traitement par VIRAMUNE constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell) et d'hépatite / insuffisance hépatique sévères. Le risque de réactions hépatiques ou de réactions cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (>250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes) lors de l'initiation du traitement par VIRAMUNE sont associés à un risque plus élevé d'événements indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique du d'ARN du VIH-1 détectable - c'est-à-dire une concentration ≥ 50 copies/ml - à l'instauration du traitement par VIRAMUNE. Etant donnée que des cas d'hépatotoxicité sévères et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par VIRAMUNE ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel. Dans certains cas, l'atteinte hépatique a progressé malgré l'arrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions d'hypersensibilité doivent arrêter de prendre VIRAMUNE et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par VIRAMUNE ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité (voir rubrique Contre-indications). La posologie recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période initiale de 14 jours (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Atteintes cutanées Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par VIRAMUNE, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il s'agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue d'une éruption isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de VIRAMUNE doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. VIRAMUNE doit être interrompue définitivement chez tout patient présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. L'administration de VIRAMUNE à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell. Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de VIRAMUNE. L'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par VIRAMUNE), ne semble pas réduire l'incidence des éruptions cutanées liées au traitement par VIRAMUNE, et pourrait être associée à une augmentation de l'incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement. Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d'atteintes cutanées sévères, ont été identifiés : non-respect de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg par jour (ou 4 mg/kg par jour pour les patients âgés de moins de 16 ans), et délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, qu'elles reçoivent ou non un traitement comprenant VIRAMUNE. Il est recommandé d'expliquer aux patients qu'une des principales manifestations de toxicité de VIRAMUNE sont des éruptions cutanées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue d'une éruption cutanée et d'éviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à VIRAMUNE survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période. Les patients doivent également être informés qu'en cas de survenue d'une éruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, la posologie de VIRAMUNE ne doit pas être augmentée tant que persiste l'éruption cutanée. La posologie de 200 mg une fois par jour de VIRAMUNE ne doit pas être poursuivie au-delà d'une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d'un possible risque de sous-exposition et de résistance. Les enfants doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier au cours des 18 premières semaines de traitement. Des réactions cutanées, survenant chez de jeunes patients, pourraient passer inaperçues. En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant de signes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. VIRAMUNE ne doit pas être ré-administrée dans ce cas. En cas de survenue d'un rash possiblement associé à la prise de VIRAMUNE, les tests de la fonction hépatiques doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère de taux d'ASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale doivent arrêter définitivement le traitement par VIRAMUNE. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité, (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par VIRAMUNE doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (voir rubrique Contre-indications). Atteintes hépatiques Des manifestations d'hépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par VIRAMUNE, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement. Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de VIRAMUNE. Des taux d'ALAT ou d'ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de l'hépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue d'effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec VIRAMUNE. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitement par VIRAMUNE chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des évènements indésirables hépatiques. Les femmes ont 3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de l'initiation du traitement par VIRAMUNE ont également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec VIRAMUNE. Au cours d'une étude rétrospective, conduite principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 < 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (c'est-à-dire une concentration < 50 copies/ml). Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont l'une des manifestations majeures de la toxicité de VIRAMUNE, et qu'elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité d'arrêter VIRAMUNE en cas de survenue de symptômes évocateurs d'une hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique. Surveillance hépatique Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par VIRAMUNE et à intervalles réguliers au cours du traitement. Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par VIRAMUNE, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement. Des élévations asymptomatiques des taux d'enzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par VIRAMUNE. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas l'arrêt du traitement par VIRAMUNE. Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d'une hépatite et/ou d'une réaction d'hypersensibilité. En cas d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. VIRAMUNE ne doit pas être administré en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que les taux de base d'ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (voir rubrique Contre-indications). Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes d'hépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes. En cas d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, VIRAMUNE doit être immédiatement arrêté. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d'ALAT ou d'ASAT et si le patient n'a pas présenté de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite, de rash, de symptômes généraux ou d'autres signes suggérant une atteinte des organes, une ré-administration de VIRAMUNE peut être envisagée, au cas par cas, à la posologie initiale de 200 mg par jour pendant 14 jours puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement doit être définitivement arrêté. En cas de survenue de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à l'exception des gamma-GT), VIRAMUNE doit être définitivement arrêté. VIRAMUNE ne doit pas être ré-administré chez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine. Maladie hépatique La tolérance et l'efficacité de VIRAMUNE n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. VIRAMUNE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique Contre-indications). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l'administration de VIRAMUNE chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Autres mises en garde Prophylaxie post-exposition : Des cas d'hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de VIRAMUNE à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée). Aucune étude spécifique évaluant l'utilisation VIRAMUNE à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement n'a été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée. VIRAMUNE associé à d'autres traitements anti-rétroviraux n'étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes. Aucune donnée n'indique que VIRAMUNE associé à d'autres traitements anti-rétroviraux puisse réduire le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle ou sanguine. Il faut déconseiller aux patientes traitées par VIRAMUNE la prise de toute méthode hormonale autre que du DMPA (acétate de dépo-médroxyprogestérone) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement postménauposique à bases d'hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par VIRAMUNE. Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée de traitement anti-rétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables). Au cours d'études cliniques, VIRAMUNE a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l'absence d'études spécifiques menées sur le rôle éventuel de VIRAMUNE dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. La sélection des antirétroviraux doit être principalement guidée par leur efficacité antivirale. Ostéonécrose : L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l'utilisation concomitante de rifampicine et de VIRAMUNE n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Saccharose : VIRAMUNE suspension buvable contient 150 mg de saccharose par ml. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament. Sorbitol : VIRAMUNE suspension buvable contient 162 mg de sorbitol par ml. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle : VIRAMUNE suspension buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent causer des réactions allergiques (parfois retardées). Retourner au sommaire

Effets indésirables :

a. Résumé du profil de sécurité
Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent décrits et imputés à VIRAMUNE ont été des cas d'éruption cutanée, de réactions allergiques, d'hépatites, des tests de la fonction hépatiques anormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.

L'expérience acquise depuis la mise sur le marché de VIRAMUNE montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d'hépatite/insuffisance hépatique et les réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

b. Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l'administration de névirapine, ont été rapportés : L'estimation de leur fréquence de survenue est basée sur l'analyse groupée des données des essais cliniques concernant les événements considérés comme associés au traitement par la névirapine.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10000).

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :         granulocytopénie*
Peu fréquent :   anémie
*Dans l'étude 1100.1090 pour laquelle la majorité des effets indésirables relatifs (n=28) ont été rapportés, l'incidence des cas de granulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo (3,3%) que chez les patients sous névirapine (2,5%).

Affections du système immunitaire
Fréquent :         hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angioedème, urticaire)
Peu fréquent :   réaction cutanée avec éosinophilie et symptômes généraux**, réaction anaphylactique**
**Ces effets indésirables n'ont pas été observés chez les 1761 patients exposés à la névirapine dans les essais cliniques.

Affections du système nerveux
Fréquent :         céphalées

Affections gastro-intestinales
Fréquent :         nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées

Affections hépato-biliaires
Fréquent :         hépatite (incluant des cas d'hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital (1,4%))
Peu fréquent :   ictère
Rare :               hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :   rash (13,6 %)
Peu fréquent :   syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,1 %), angioedème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :         myalgies
Peu fréquent :   arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :         pyrexie, fatigue

Investigations
Fréquent :         tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l'alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l'aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie)

c. Description de certains effets indésirables
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés lors de l'administration de VIRAMUNE en association à d'autres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces événements indésirables sont fréquemment observés avec d'autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque VIRAMUNE est administré en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces événements soient liés au traitement par VIRAMUNE. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Peau et tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de VIRAMUNE sont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à VIRAMUNE chez 13,6 % des patients ayant reçu VIRAMUNE en association à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique, angiooedème et urticaire) ont été rapportées. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par VIRAMUNE, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas d'hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par VIRAMUNE. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l'élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

d. Population pédiatrique

Au cours d'une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l'administration de VIRAMUNE et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l'enfant. Au cours d'une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans l'étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / Lyell ont été rapportés dans cette population.
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Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deux à quatre semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, VIRAMUNE peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6.

Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à VIRAMUNE.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.

Les données d'interaction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC) quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ = Diminué, ↔ = Pas d'effet

Médicaments par classes thérapeutiques Interaction Recommandations concernant la co-administration ANTI-INFECTIEUX Antiretroviraux INTIs Didanosine 100-150 mg deux fois par jour Didanosine ASC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanosine Cmin ND Didanosine Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) La didanosine et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Lamivudine 150mg deux fois par jour La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n'ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n'a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine. La lamivudine et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Stavudine: 30/40mg deux fois par jour Stavudine ASC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudine Cmin ND Stavudine Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) La stavudine et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Nevirapine: les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Ténofovir 300 mg une fois par jour Les concentrations plasmatiques de ténofovir ne sont pas modifiées lors de co-administration avec de la névirapine. Le ténofovir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Les concentrations plasmatiques de névirapine n'ont pas été modifiées par la co-administration de Ténofovir. Zidovudine 100-200 mg trois fois par jour Zidovudine ASC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin ND Zidovudine Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) La zidovudine et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Névirapine : ses paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés par la zidovudine. INNTIs Efavirenz 600 mg une fois par jour Efavirenz ASC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) L'association éfavirenz et VIRAMUNE n'est pas recommandée à cause d'une toxicité accrue et de l'absence de bénéfice en terme d'efficacité par rapport à l'administration d'un INNTI seul. IPs Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour 400/100mg une fois par jour Atazanavir/r 300/100mg: Atazanavir ASC ↓ 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) L'association atazanavir /ritonavir et Viramune n'est pas recommandée. Atazanavir/r 400/100mg Atazanavir ASC ↓ 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (comparé à 300/100mg sans névirapine) Névirapine ASC ↑ 1,25 (1,17-1,34) Névirapine Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43) Névirapine Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25) Darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour Darunavir ASC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin↔ 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) Le darunavir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Névirapine ASC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Névirapine Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82) Névirapine Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) Fosamprénavir 1400 mg deux fois par jour Amprénavir ASC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Amprénavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) Amprénavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) La co-administration de fosamprénavir et de VIRAMUNE n'est pas recommandée si le fosamprénavir n'est pas associé au ritonavir. Névirapine ASC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Névirapine Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49) Névirapine Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour Amprénavir ASC ↔ 0,89 (0,77-1,03) Amprénavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Amprénavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) Le fosamprénavir/ritonavir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Névirapine ASC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Névirapine Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Névirapine Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) Lopinavir/ritonavir (capsule molle) 400/100 mg deux fois par jour Chez des patients infectés par le VIH : Lopinavir ASC ↓ 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) Une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules molles) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois par jour, au cours d'un repas, est recommandée en cas d'association à VIRAMUNE. Aucun ajustement posologique de VIRAMUNE n'est nécessaire lors d'une co-administration avec du lopinavir. Lopinavir/ritonavir (solution buvable) 300/75 mg/m2 deux fois par jour Chez l'enfant : Lopinavir ASC ↓ 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) Chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 300/75 mg/m² deux fois par jour, au cours d'un repas, doit être envisagée lorsque lopinavir/ritonavir est co-administré avec VIRAMUNE, en particulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité au lopinavir/ritonavir est suspectée. Nelfinavir 750 mg trois fois par jour Nelfinavir ASC ↔ 1,06 (0,78-1,14) Cmin ↔ 0,68 (0,50-1,5) Cmax ↔ 1,06 (0,92-1,22) Le nelfinavir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Métabolite Nelfinavir M8 : ASC ↓ 0,38 (0,30-0,47) Cmin ↓ 0,34 (0,26-0,45) Cmax ↓ 0,41 (0,32-0,52) Névirapine: les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Ritonavir 600 mg deux fois par jour Ritonavir ASC↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) Le ritonavir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Névirapine : La co-administration de ritonavir ne produit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de névirapine. Saquinavir/ritonavir Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine. Le saquinavir/ritonavir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour Aucune étude spécifique d'interaction n'a été conduite. Les données limitées issues d'une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20% de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative. Le tipranavir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Inhibiteurs d'entrée Enfuvirtide En raison du métabolisme de l'enfuvirtide, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et la névirapine. L'enfuvirtide et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Maraviroc 300 mg une fois par jour Maraviroc ASC ↔ 1,01 (0,60-1,55) Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) (comparé à des valeurs historiques) Le maraviroc et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Les concentrations de névirapine n'ont pas été mesurées ; aucun effet n'est attendu. Inhibiteurs d'intégrase Raltégravir 400 mg deux fois par jour Aucune donnée clinique n'est disponible. Aucune interaction n'est attendue entre le raltegravir et la névirapine, en raison du métabolisme du raltégravir. Le raltégravir et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Antibiotiques Clarithromycine 500 mg deux fois par jour Clarithromycine ASC ↓ 0,69 (0,62-0,76) Clarithromycine Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64) Clarithromycine Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86) L'exposition à la clarithromycine a été diminuée de façon significative, l'exposition au métabolite 14-OH a été augmentée. Le métabolite actif ayant une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, l'activité globale contre l'agent pathogène peut être altérée. Des alternatives thérapeutiques à la clarithromycine, comme l'azithromycine, doivent être envisagées. Un suivi attentif de la fonction hépatique est recommandé. Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ↑ 1,42 (1,16-1,73) Métabolite 14-OH clarithromycine Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) Névirapine ASC ↑ 1,26 Névirapine Cmin ↑ 1,28 Névirapine Cmax ↑ 1,24 (comparé à des valeurs historiques) Rifabutine 150 ou 300 mg une fois par jour Rifabutine ASC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Rifabutine Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Rifabutine Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la rifabutine et de VIRAMUNE n'a été observé. La rifabutine et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine, et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante. Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmin↑ 1,22 (0,86-1,74). Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68). Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9%) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée. Rifampicine 600 mg une fois par jour Rifampicine ASC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicine Cmin ND Rifampicine Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) La co-administration de rifampicine et de VIRAMUNE n'est pas recommandée (voir Nevirapine ASC ↓ 0,42 Nevirapine Cmin ↓ 0,32 Nevirapine Cmax ↓ 0,50 (comparé à des valeurs historiques) La rifabutine peut être envisagée, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients co-infectés par la tuberculose et sous traitement par VIRAMUNE. Antifongiques Fluconazole 200 mg une fois par jour Fluconazole ASC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Fluconazole Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) Fluconazole Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) La prescription concomitante de ces deux médicaments doit s'accompagner de la plus doivent être surveillés étroitement du fait du risque d'augmentation de l'exposition à VIRAMUNE. Névirapine : ↑ 100% par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule. Itraconazole 200 mg une fois par jour Itraconazole ASC ↓ 0,39 Itraconazole Cmin ↓ 0,13 Itraconazole Cmax ↓ 0,62 Une augmentation de la posologie de l'itraconazole doit être envisagée lorsque ces deux façon concomitante. Névirapine : il n'y a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine. Kétoconazole 400 mg une fois par jour Kétoconazole ASC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Kétoconazole Cmin ND Kétoconazole Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73) La co-administration de kétoconazole et de VIRAMUNE n'est pas recommandée Névirapine : concentrations plasmatiques : ↑ 1,15-1,28% (comparé à des valeurs historiques) ANTIACIDES Cimétidine Cimétidine : aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine n'a été observé. La cimétidine et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Névirapine Cmin ↑ 1,07 ANTITHROMBOTIQUES Warfarine L'interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe, avec un risque, aussi bien d'augmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante. Une étroite surveillance de l'activité anticoagulante est nécessaire. CONTRACEPTIFS Acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois DMPA ASC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ La co-administration de VIRAMUNE n'a pas affecté la suppression de l'ovulation induite par le DMPA. Le DMPA et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique. Névirapine ASC ↑ 1,20 Névirapine Cmax ↑ 1,20 Ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg EE ASC ↓ 0,80 (0,67-0,97) EE Cmin ND EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) Les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sont déconseillés chez les femmes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d'application) autres que le DMPA en association avec VIRAMUNE n'ont pas été établies en ce qui concerne le sécurité et l'efficacité. Noréthindrone (NET) 1.0 mg une fois par jour NET ASC ↓ 0,81 (0,70-0,93) NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) SUBSTITUTIFS AUX OPIACES Méthadone (dose individualisée) Méthadone ASC ↓ 0,40 (0,31-0,51) Méthadone Cmin ND Méthadone Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) Les patients sous méthadone initiant un traitement par VIRAMUNE doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence. PRODUITS A BASE DE PLANTES Hypericum perforatum (Millepertuis) Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à VIRAMUNE (voir rubrique Contre-indications). Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l'arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de VIRAMUNE peut être nécessaire. L'effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du millepertuis. Autres informations :

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine. Retourner au sommaire

Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Suspension buvable Retourner au sommaire

Conditionnement :

Flacon (+ seringue pour administration o Retourner au sommaire

Pictogramme :

Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin. Retourner au sommaire

Pharmacocinétique :

VIRAMUNE comprimés et suspension buvable ont fait preuve d'une biodisponibilité comparable et se sont montrés bioéquivalents jusqu'à la dose de 200 mg.

Absorption: La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9% (moyenne ± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8% après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ± 0,4 µg/ml ; 7,5 µM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. D'après des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmaxet Cminà l'état d'équilibre étaient respectivement de 5,74 µg/ml (5,00 – 7,44) et de 3,73 µg/ml (3,20 – 5,08), et l'ASC (Aire Sous la Courbe) de 109,0 h*µg/ml (96,0 – 143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine 2 fois par jour. D'autres données publiées supportent ces conclusions. L'efficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 µg/ml chez les patients.

Distribution : La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60% quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et élimination : Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1% contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80% de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour.

Populations particulières : Atteinte de la fonction rénale : Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ CLcr ≤ 50 ml/min), soit une atteinterénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcr> 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43.5% après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de VIRAMUNE après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation de la dose de VIRAMUNEn'est pas nécessaire.

Atteinte de la fonction hépatique: Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade : -léger (n=17 ; score Ishak 1-2), -modéré (n=20 ; score Ishak 3-4), -ou sévère (n=9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient).
Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant VIRAMUNE 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié.
Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n=6 ; Child-Pugh classe B, n=4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans), ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). VIRAMUNE n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans. Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 ug/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes. L'analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l'évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans ces essai PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l'intervalle de celles observées chez l'adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard