TORISEL 30MG SOL PERF IV ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : TORISEL ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Cancérologie et hématologie
Principes actifs : Temsirolimus 30 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : WYETH EUROPA LTD ®
Code cip : 5717837

Indications :

Carcinome rénal (CR)
TORISEL est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal (CR) avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Lymphome des cellules du manteau (LCM)
TORISEL est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Retourner au sommaire

Posologie :

30 mg
TORISEL doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. Le flacon de TORISEL solution à diluer doit tout d'abord être dilué avec 1,8 ml de diluant prélevé du flacon fourni pour atteindre la concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Prélever la quantité nécessaire de mélange de temsirolimus-diluant (10 mg/ml) et l'injecter ensuite rapidement dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Pour les instructions de préparation, et pour aider à garantir un dosage correct, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Posologie Une prémédication avec 25 à 50 mg de diphenhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus. Le traitement par TORISEL doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Aucun ajustement posologique n'est recommandé dans les populations étudiées (sexe, patients âgés). Carcinome rénal Dans le carcinome rénal avancé, la posologie recommandée de temsirolimus est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. pour les instructions de dilution, d'administration et d'élimination). La prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5 mg/semaine. Lymphome des cellules du manteau Dans le lymphome des cellules du manteau, le schéma posologique recommandé de temsirolimus est de 175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes. La posologie initiale de 175 mg s'est accompagnée d'une fréquence significative d'événements indésirables, et a nécessité une réduction des doses ou un espacement des perfusions chez la majorité des patients. La contribution des doses initiales de 175 mg aux résultats d'efficacité n'est actuellement pas connue. La prise en charge des effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée, conformément aux recommandations dans les tableaux suivants. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions et/ou un traitement médicamenteux optimal, la dose de temsirolimus devra alors être réduite conformément au tableau de réduction des doses ci-dessous. Paliers de Réduction de Doses Palier de Réduction de Doses Dose initiale 175 mg Dose continuea 75 mg -1 75 mg 50 mg -2 50 mg 25 mg aDans l'Essai Clinique LCM, deux paliers de réduction de doses au plus étaient admis par patient. Modifications de doses basées sur la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) hebdomadaire et la numération plaquettaire NPN Plaquettes Dose de Temsirolimus ≥1,0 x 109/l ≥50 x 109/l 100 % de la dose prévue < 1,0 x 109/l <50 x 109/l Pausea aLes doses devront être réduites au palier de dose inférieur suivant, conformément au tableau ci-dessus, dès récupération d'une NPN ≥ 1,0 x 109/l (1 000 cellules/mm3) et d'une numération plaquettaire ≥ 50 x 109/l (50 000 cellules/mm3). Si la NPN ne peut pas être maintenue à une valeur > 1,0 x 109/l et la numération plaquettaire à une valeur ≥ 50 x 109/l avec le nouveau palier de réduction de dose, la dose inférieure suivante ne devra alors être administrée que lorsque les numérations auront été restaurées. Abréviation : NPN = numération des polynucléaires neutrophiles. Population pédiatrique L'utilisation du temsirolimus dans la population pédiatrique dans les indications du traitement du carcinome rénal et du traitement du lymphome des cellules du manteau n'est pas appropriée. Le temsirolimus ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique pour le traitement des neuroblastomes, rhabdomyosarcomes et gliomes de haut grade en raison de problèmes d'efficacité, sur la base des données disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Population âgée Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez l'insuffisant rénal. Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez les patients ayant un carcinome rénal avancé (CRA) et une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant un CRA et une insuffisance hépatique sévère, la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base ≥ 100 x 109/l est de 10 mg IV une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Mode d'administration TORISEL doit être administré par perfusion intraveineuse (IV). Pour les instructions concernant la dilution et la préparation du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Retourner au sommaire

Contre-Indications :

Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (notamment le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients.
L'utilisation du temsirolimus chez les patients atteints de lymphome des cellules du manteau présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Retourner au sommaire

Grossesse-allaitement :

Femmes en âge d'avoir des enfants/ Contraception chez les hommes et les femmes En l'absence de connaissance quant au risque lié à l'exposition au temsirolimus durant les premières semaines de grossesse, il faut informer les femmes en âge de procréer de ne pas démarrer une grossesse pendant le traitement par TORISEL. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable et efficace pendant la durée du traitement par TORISEL (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du temsirolimus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'embryo/foetotoxicité du temsirolimus, qui se manifestait par une augmentation de la mortalité et une réduction du poids foetal (associé à un retard pour l'ossification du squelette) chez le rat et le lapin. Des effets tératogènes (omphalocèle) ont été observés chez le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. TORISEL ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le risque pour l'embryon soit justifié par le bénéfice attendu pour la mère. Allaitement On ne sait pas si le temsirolimus est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du temsirolimus dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus, est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables provoqués par le temsirolimus chez les enfants allaités, l'allaitement doit être arrêté durant le traitement. Fécondité Chez le rat mâle, une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes ont été rapportées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Retourner au sommaire

Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Pour les patients recevant la dose plus élevée de 175 mg IV de TORISEL pour le traitement du LCM, la quantité d'éthanol dans ce médicament peut altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Retourner au sommaire

Précautions d'emploi :

La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont dose-dépendantes. Les patients recevant la dose initiale de 175 mg une fois par semaine pour le traitement du LCM doivent faire l'objet d'une étroite surveillance, afin de décider le cas échéant d'une réduction ou d'un espacement des doses. Population pédiatrique L'utilisation du temsirolimus est déconseillée dans la population pédiatrique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Population âgée Les résultats d'une étude de phase 3 dans le carcinome rénal montrent que les patients âgés (≥65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment des oedèmes, des diarrhées, et des pneumonies. Les résultats d'une étude de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau montrent que les patients âgés (≥65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment : épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspnée, leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, perte du goût, sensations vertigineuses, infection des voies respiratoires supérieures, mucite et rhinite. Altération de la fonction rénale L'élimination du temsirolimus par les reins est négligeable, aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). TORISEL n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse. Insuffisance rénale Des cas d'insuffisance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par TORISEL pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale pré-existante (voir rubrique Effets indésirables). Insuffisance hépatique Le temsirolimus est éliminé principalement par le foie. Les résultats d'une étude d'escalade de doses en ouvert sur 112 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée ont montré qu'aucun ajustement posologique de temsirolimus n'est recommandé chez les patients ayant une numération plaquettaire de base ≥ 100 x 109/l, avec un carcinome rénal avancé (CRA) et une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine totale jusque 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe A ou B de Child-Pugh). Pour les patients avec un CRA et une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe C de Child-Pugh), la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base ≥ 100 x 109/l est de 10 mg IV une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Saignements intracérébraux Les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu'ils reçoivent en même temps du temsirolimus. Thrombocytopénie et neutropénie Des cas de thrombocytopénie et/ou de neutropénie de grades 3 et 4 ont été observés dans l'Essai Clinique LCM (voir rubrique Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus qui développent une thrombocytopénie sont à plus haut risque de saignement, notamment d'épistaxis (voir rubrique Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus et souffrant initialement d'une neutropénie sont à risque de développer une neutropénie fébrile. Infections Une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients recevant une dose de 175 mg par semaine pour le traitement du LCM, les infections (notamment de grade 3 et 4) ont été substantiellement plus nombreuses comparativement à ceux recevant des doses inférieures et ceux traités par une chimiothérapie conventionnelle. Cataractes Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron-α. Hypersensibilité/réactions liées à la perfusion Des réactions d'hypersensibilité et de réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales) ont été associées à l'administration de temsirolimus. Ces réactions sont notamment à type de bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et anaphylaxie (voir rubrique Effets indésirables). Ces réactions peuvent survenir très précocement lors de la première perfusion mais peuvent également survenir lors des perfusions suivantes. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et un traitement symptomatique approprié doit être mis à disposition. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients ayant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré. Une évaluation du bénéfice-risque doit être faite avant de continuer le traitement par temsirolimus chez les patients ayant eu des réactions sévères ou mettant en jeu leur pronostic vital. En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de TORISEL en dépit de la prémédication, la perfusion doit être aussitôt interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (diphenhydramine ou antihistaminique comparable) et d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine I.V. 20 mg ou ranitidine I.V. 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de TORISEL. L'administration de corticoïdes peut être envisagée bien que l'efficacité du traitement corticoïde dans ce contexte n'ait pas été établie. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes) et doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de TORISEL dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité à cette classe d'antihistaminique ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique. Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites, ont été associées à l'administration orale du sirolimus. Hyperglycémie/Intolérance au glucose/Diabète Les patients doivent être prévenus que le traitement avec TORISEL peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans l'Essai Clinique de phase 3 dans le carcinome rénal, une hyperglycémie a été rapportée chez 26 % des patients comme événement indésirable. Dans l'Essai Clinique LCM, un essai clinique de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau, parmi les événements indésirables, une hyperglycémie a été rapportée chez 11 % des patients. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions. Pneumopathie interstitielle Des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale, ont été rapportés sous traitement par TORISEL en perfusion IV une fois par semaine. Certains de ces patients étaient asymptomatiques ou avaient des symptômes mineurs, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt de TORISEL ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d'autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention. Il est recommandé que les patients subissent une évaluation radiographique initiale par tomodensitométrie ou radiographie thoracique avant le début du traitement par TORISEL. Des évaluations de suivi périodiques doivent être envisagées. Il est recommandé de suivre les patients avec attention pour la survenue de symptômes cliniques respiratoires ; les patients doivent être informés de signaler rapidement toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Si des symptômes respiratoires significatifs surviennent, envisager l'arrêt de l'administration de TORISEL jusqu'à disparition des symptômes et amélioration des signes radiographiques liés à la pneumonie. Un traitement empirique par corticostéroïdes et/ou antibiotiques doit être envisagé. Hyperlipidémie L'utilisation de TORISEL a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Dans l'Essai Clinique Carcinome Rénal, des évènements indésirables à type d'hyperlipidémie ont été observés chez 27 % des patients. Dans l'Essai Clinique LCM, une hyperlipidémie a été rapportée comme évènement indésirable chez 9,3 % des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l'instauration d'un traitement hypolipémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par TORISEL. Complications de la cicatrisation L'utilisation de TORISEL a été associée à une mauvaise cicatrisation. TORISEL doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire. Administration concomitante du temsirolimus et du sunitinib L'association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité dose-limitante. Des toxicités dose-limitantes (éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3, goutte ou cellulite/phlegmon nécessitant une hospitalisation) ont été observées chez deux patients sur trois traités dans la première cohorte d'une étude de phase 1, à une posologie de temsirolimus de 15 mg par voie intraveineuse une fois par semaine, et de sunitinib de 25 mg par voie orale une fois par jour (pendant 28 jours, suivis par une pause thérapeutique de 2 semaines). Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) Des réactions à type d'oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Inducteurs du CYP3A Les agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l'exposition totale aux fractions actives, le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus. Par conséquent, chez les patients atteints d'un carcinome rénal, l'administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit être évitée. Chez les patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau, il est recommandé d'éviter la coadministration d'inducteurs du CYP3A4/5, en raison d'une augmentation des doses de temsirolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Inhibiteurs du CYP3A Les agents tels que les antiprotéases (nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole), et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines des fractions actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L'administration concomitante d'agents possédant un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil, jus de pamplemousse) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des traitements alternatifs avec des agents sans potentiel d'inhibition du CYP3A4 devront être envisagés. Vaccinations Les immunosuppresseurs peuvent modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par TORISEL, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants (par exemple : ROR, polio oral, BCG, fièvre jaune, varicelle, typhoïde TY21) doit être évitée pendant toute la durée du traitement par TORISEL. Excipients Après la première dilution de TORISEL 30 mg solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, le mélange solution à diluer-diluant contient 35 % d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 0,693 g par dose de 25 mg de TORISEL, soit l'équivalent de 17,6 ml de bière ou de 7,3 ml de vin par dose. Les patients auxquels on administre la dose plus élevée de 175 mg de TORISEL pour le traitement initial du LCM peuvent recevoir jusqu'à 4,85 g d'éthanol (l'équivalent de 123 ml de bière ou 51 ml de vin par dose). Dangereux pour les patients souffrant d'alcoolisme. A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'une maladie du foie ou d'épilepsie. La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments. La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Retourner au sommaire

Effets indésirables :

En raison des différences de posologies dans les indications CR et LCM et du caractère dose-dépendant de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables, les effets indésirables sont listés séparément. Carcinome rénal Au total, 626 patients ont été randomisés dans une étude de phase 3, en ouvert à trois bras, comparant l'interféron alpha (IFN-α) en monothérapie, TORISEL en monothérapie et l'association TORISEL plus IFN-α. Un total de 616 patients a reçu un traitement : 200 patients ont reçu l'IFN-α une fois par semaine, 208 TORISEL 25 mg une fois par semaine et 208 autres l'association IFN-α plus TORISEL une fois par semaine. Les résultats de cette étude de phase 3 montrent que les patients âgés seraient plus à risque de développer certains effets secondaires, notamment des oedèmes de la face et des pneumonies. Les réactions les plus graves observées avec TORISEL sont : réactions d'hypersensibilité/réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales), hyperglycémie/intolérance au glucose, infections, pneumopathie interstitielle, hyperlipidémie, saignements intracérébraux, insuffisance rénale, perforation de l'intestin, altération de la cicatrisation. Les effets indésirables (de tous grades) les plus fréquemment observés (≥ 30 %) avec TORISEL sont : anémie, nausée, éruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption pustulaire), anorexie, oedème (notamment oedème facial et oedème périphérique) et asthénie. Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron-α. Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour des informations supplémentaires concernant les effets indésirables graves, ainsi que les mesures à prendre en cas de réactions spécifiques. Sont énumérés ci-dessous les effets indésirables observés au cours de l'Essai Clinique CR 1. Ne figurent dans cette liste que les événements pour lesquels il existe une suspicion raisonnable de relation causale avec le traitement par TORISEL en perfusion intraveineuse. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables sont classés selon les catégories suivantes : Très fréquent : ≥1/10 Fréquent : ≥1/100 à <1/10 Peu fréquent : ≥1/1000 à <1/100 Effets indésirables dans l'Essai Clinique CR 1 Classes de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables Tous les grades n (%) Grade 3 ' 4 n (%) Infections et Infestations Très fréquent Infections bactériennes et virales (notamment infection, cellulite/phlegmon, zona, herpès, bronchite, sinusite, abcès)* 42 (20) 6 (3) Très fréquent Infection des voies urinaires (notamment dysurie, hématurie, cystite, pollakiurie, infection des voies urinaires)* 31 (15) 4 (2) Très fréquent Pharyngite 25 (12) 0 (0) Très fréquent Rhinite 20 (10) 0 (0) Fréquent Pneumonie 17 (8) 5 (2) Fréquent Infection des voies aériennes supérieures 14 (7) 0 (0) Fréquent Folliculite 4 (2) 0 (0) Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Thrombocytopénie 28 (14) 3 (1) Très fréquent Anémie 94 (45) 41 (20) Fréquent Neutropénie 15 (7) 6 (3) Fréquent Leucopénie 13 (6) 1 (1) Fréquent Lymphopénie 11 (5) 9 (4) Affections du système immunitaire Fréquent Réactions allergiques/ d'hypersensibilité 18 (9) 0 (0) Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypokaliémie 20 (10) 7 (3) Très fréquent Anorexie 66 (32) 6 (3) Très fréquent Hyperglycémie/diabète** 53 (26) 22 (11) Très fréquent Hypercholestérolémie 51 (24) 1 (1) Très fréquent Hyperlipidémie 57 (27) 8 (4) Fréquent Hypophosphatémie 17 (8) 11 (5) Affections psychiatriques Très fréquent Insomnie 24 (12) 1 (1) Fréquent Anxiété 16 (8) 0 (0) Fréquent Dépression 9 (4) 0 (0) Affections du système nerveux Très fréquent Dysgueusie 31 (15) 0 (0) Fréquent Somnolence 14 (7) 3 (1) Fréquent Paresthésie 13 (6) 1 (1) Fréquent Sensations vertigineuses 19 (9) 1 (1) Fréquent Agueusie 11 (5) 0 (0) Peu fréquent Saignements intracérébraux 1 (1) 1 (1) Affections oculaires Fréquent Conjonctivites (notamment conjonctivites, troubles de la sécrétion lacrymale)* 15 (7) 1 (1) Affections cardiaques Peu fréquent Epanchement péricardique (notamment épanchements péricardiques hémodynamiquement significatifs nécessitant une intervention) 2 (1) 1 (1) Affections vasculaires Fréquent Accidents thromboemboliques veineux (notamment thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire [pouvant être fatale], thrombose)* 6 (3) 3 (1) Fréquent Hypertension 14 (7) 3 (1) Fréquent Thrombophlébite 2 (1) 0 (0) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée 58 (28) 18 (9) Très fréquent Epistaxis 25 (12) 0 (0) Très fréquent Toux 54 (26) 2 (1) Fréquent Pneumopathie [notamment pneumopathie fatale] (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) 4 (2) 1 (1) Fréquent Epanchement pleural 8 (4) 5 (2) Affections gastrointestinales Très fréquent Douleur abdominale 44 (21) 9 (4) Très fréquent Vomissements 40 (19) 4 (2) Très fréquent Stomatite* 42 (20) 3 (1) Très fréquent Diarrhées 57 (27) 3 (1) Très fréquent Nausées 77 (37) 5 (2) Fréquent Distension abdominale 9 (4) 1 (1) Fréquent Douleur buccale 5 (2) 0 (0) Fréquent Gingivite 5 (2) 0 (0) Fréquent Stomatite aphteuse 8 (4) 1 (0) Peu fréquent Perforation de l'intestin 1 (0,5) 1 (0,5) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption pustulaire) 88 (42) 10 (5) Très fréquent Prurit 40 (19) 1 (1) Très fréquent Acné 21 (10) 0 (0) Très fréquent Affections de l'ongle 28 (14) 0 (0) Très fréquent Sécheresse cutanée 22 (11) 1 (1) Fréquent Dermatite exfoliative 16 (8) 0 (0) Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Mal de dos 41 (20) 6 (3) Très fréquent Arthralgie 37 (18) 2 (1) Fréquent Myalgie (notamment myalgie, crampes des jambes) 17 (8) 1 (1) Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Insuffisance rénale [pouvant entraîner la mort] (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) 4 (2) 2 (1) Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Œdème (notamment oedème, oedème facial, oedème périphérique)* 72 (35) 7 (3) Très fréquent Asthénie 106 (51) 23 (11) Très fréquent Douleur 59 (28) 11 (5) Très fréquent Fièvre 51 (24) 1 (1) Très fréquent Mucite 39 (19) 2 (1) Très fréquent Douleur thoracique 34 (16) 2 (1) Fréquent Frissons 3 (1) 0 (0) Fréquent Altération de la cicatrisation 3 (1) 0 (0) Investigations Très fréquent Elévation de la créatinine sanguine 30 (14) 6 (3) Fréquent Élévation des ASAT (aspartate aminotransférases) 17 (8) 3 (1) Fréquent Élévation des ALAT (alanine aminotransférases) 12 (6) 1 (1) * Les totaux par système organe ne correspondent pas nécessairement à la somme des événements indésirables individuels, car deux événements indésirables différents ou plus peuvent être rapportés par un patient dans le même système organe. ** Les patients doivent être informés que le traitement par TORISEL peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Lymphome des cellules du manteau Au total, 54 patients ont été traités par TORISEL selon le schéma 175/75 mg dans l'Essai Clinique LCM, une étude de phase 3 sur TORISEL en ouvert, randomisée et à trois bras, comparant deux schémas posologiques différents du temsirolimus avec une thérapie au choix de l'investigateur, chez des patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire. Les résultats de cette étude de phase 3 montrent que les patients âgés (≥ 65 ans) seraient plus à risque de développ certains effets indésirables, notamment : épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspné leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, perte du goût, sensations vertigineuses, infection des voies respiratoires supérieures, mucite et rhinite. Les effets indésirables les plus graves observés avec TORISEL sont : thrombocytopénie, neutropénie infections, pneumopathie interstitielle, perforation de l'intestin, réactions d'hypersensibilité et hyperglycémie/intolérance au glucose. Les effets indésirables (de tous grades) les plus fréquents (≥ 30 %) observés avec TORISEL sont : thrombocytopénie, asthénie, anémie, diarrhées, infections bactériennes et virales*, éruption*, fièvre, anorexie, épistaxis, mucite, oedème*, et stomatite*. La fréquence des effets indésirables survenus après une dose de 175 mg de TORISEL par semaine dans le LCM, par exemple infections ou thrombocytopénie de grades 3 ou 4, est supérieure à celle observée soit à une dose 75 mg de TORISEL par semaine soit à une chimiothérapie conventionnelle. *Voir le tableau ci-dessous pour d'autres termes associés à ces effets indésirables. Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour des informations supplémentaires concernant les effets indésirables graves, ainsi que les mesures à prendre en cas de réactions spécifiques. Sont énumérés ci-dessous les effets indésirables observés au cours de l'Essai Clinique LCM. Ne figurent dans cette liste que les événements pour lesquels il existe une suspicion raisonnable de relation causale avec le traitement par TORISEL en perfusion intraveineuse. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables sont classés selon les catégories suivantes :
Très fréquent : ≥1/10 Fréquent : ≥1/100 à <1/10 Effets indésirables dans l'Essai Clinique LCM Classes de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables Tous les grades n (%) Grade 3 ' 4 n (%) Infections et Infestations Très fréquent Infections bactériennes et virales (notamment infection, cellulite/phlegmon, bronchite, sinusite, zona, herpès)* 23 (43) 8 (15) Très fréquent Pneumonie (notamment pneumopathie interstitielle)** 8 (15) 6 (11) Très fréquent Infection des voies urinaires (notamment dysurie, pollakiurie, infection des voies urinaires, miction impérieuse)* 8 (15) 0 (0) Très fréquent Pharyngite 4 (7) 0 (0) Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures 8 (15) 0 (0) Fréquent Septicémie (notamment septicémie, choc septique)* 3 (6) 3 (6) Fréquent Rhinite 5 (9) 0 (0) Fréquent Folliculite 1 (2) 0 (0) Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Thrombocytopénie** 39 (72) 32 (59) Très fréquent Anémie 28 (52) 11 (20) Très fréquent Neutropénie** 13 (24) 8 (15) Très fréquent Leucopénie 8 (15) 4 (7) Très fréquent Lymphopénie 6 (11) 4 (7) Affections du système immunitaire Fréquent Réactions allergiques/ d'hypersensibilité 1 (2) 0 (0) Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypokaliémie 10 (19) 4 (7) Très fréquent Anorexie 20 (37) 1 (2) Très fréquent Hyperglycémie*** 6 (11) 6 (11) Très fréquent Hypercholestérolémie 7 (13) 0 (0) Fréquent Déshydratation 3 (6) 2 (4) Fréquent Hypophosphatémie 3 (6) 0 (0) Fréquent Hyperlipidémie 5 (9) 1 (2) Fréquent Hypocalcémie 5 (9) 1 (2) Affections psychiatriques Très fréquent Insomnie 11 (20) 0 (0) Très fréquent Anxiété 8 (15) 0 (0) Fréquent Dépression 5 (9) 0 (0) Affections du système nerveux Très fréquent Dysgueusie 8 (15) 0 (0) Fréquent Paresthésie 4 (7) 0 (0) Fréquent Sensations vertigineuses 3 (6) 0 (0) Fréquent Agueusie 5 (9) 0 (0) Affections oculaires Fréquent Conjonctivite 4 (7) 0 (0) Fréquent Hémorragie oculaire 2 (4) 0 (0) Affections vasculaires Fréquent Thrombose (notamment thrombose veineuse profonde, thrombose)* 3 (6) 1 (2) Fréquent Hypertension 2 (4) 0 (0) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée 10 (19) 4 (7) Très fréquent Epistaxis 19 (35) 0 (0) Très fréquent Toux 14 (26) 0 (0) Fréquent Pneumonie**** 2 (4) 0 (0) Affections gastrointestinales Très fréquent Douleur abdominale 11 (20) 1 (2) Très fréquent Vomissements 9 (17) 0 (0) Très fréquent Stomatite (notamment stomatite aphteuse, ulcération buccale, stomatite, glossite, douleur buccale)* 16 (30) 1 (2) Très fréquent Diarrhées 24 (44) 4 (7) Très fréquent Nausées 14 (26) 0 (0) Fréquent Perforation de l'intestin 1 (2) 1 (2) Fréquent Hémorragie gastrointestinale (notamment hémorragie gastrointestinale, hémorragie rectale)* 6 (11) 2 (4) Fréquent Gingivite 2 (4) 0 (0) Fréquent Gastrite 3 (6) 1 (2) Fréquent Dysphagie 4 (7) 0 (0) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption pustulaire, eczéma)* 22 (41) 4 (7) Très fréquent Prurit 14 (26) 2 (4) Très fréquent Affections de l'ongle 8 (15) 0 (0) Très fréquent Sécheresse cutanée 7 (13) 0 (0) Fréquent Acné 4 (7) 0 (0) Fréquent Moniliase (notamment moniliase, moniliase buccale)* 2 (4) 0 (0) Fréquent Dermatite fongique 1 (2) 0 (0) Fréquent Ecchymoses 4 (7) 0 (0) Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Mal de dos 7 (13) 0 (0) Très fréquent Arthralgie 11 (20) 1 (2) Très fréquent Myalgie (notamment crampes musculaires, crampes des jambes, myalgie)* 9 (17) 0 (0) Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Œdème (notamment oedème, oedème facial, oedème périphérique, oedème scrotal, oedème génital, oedème généralisé)* 19 (35) 1 (2) Très fréquent Asthénie 34 (63) 7 (13) Très fréquent Douleur 15 (28) 1 (2) Très fréquent Fièvre 21 (39) 3 (6) Très fréquent Mucite 19 (35) 3 (6) Très fréquent Frissons 14 (26) 1 (2) Fréquent Douleur thoracique 4 (7) 0 (0) Investigations Fréquent Elévation de la créatinine sanguine 4 (7) 0 (0) Fréquent Élévation des ASAT (aspartate aminotransférases) 2 (4) 1 (2) Fréquent Élévation des ALAT (alanine aminotransférases) 1 (2) 1 (2) * Les totaux par système organe ne correspondent pas nécessairement à la somme des événements indésirables individuels, car deux événements indésirables différents ou plus peuvent être rapportés par un patient dans le même système organe. ** Les grades 3 et 4 de thrombocytopénie sont définis comme des numérations plaquettaires respectivement comprises entre 50 000 et 25 000/mm3 et < 25 000/mm3. Les grades 3 et 4 de neutropénie sont respectivement définis comme des numérations comprises entre 1 000 et 500 neutrophiles/mm3 et < 500 neutrophiles/mm3. *** Les patients doivent être informés que le traitement par TORISEL peut être associé à une augmentation de la glycémie chez les patients diabétiques et non diabétiques. **** Un cas de pneumonie fatale notifié chez un patient atteint de lymphome des cellules du manteau recevant 175/25 mg par semaine n'a pas été inclus dans ce tableau. Les effets indésirables suivants ont été observés dans les essais cliniques du temsirolimus pour le carcinome rénal avancé, mais pas dans les essais cliniques pour le lymphome des cellules du manteau : anaphylaxie, altération de la cicatrisation, insuffisance rénale pouvant entraîner la mort, et embolie pulmonaire. Effets indésirables pour lesquels la fréquence est indéterminée Réactions à type d'oedème angioneurotique chez certains patients traités de façon concomitante par du temsirolimus et des IEC. Effets indésirables observés depuis la commercialisation Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés chez des patients qui recevaient TORISEL.

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients qui recevaient TORISEL. Population pédiatrique Au cours d'un essai de phase I/II, 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) ont reçu du temsirolimus à des doses allant de 10 mg/m2 à 150 mg/m2 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie), métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperglycémie, augmentation des taux plasmatiques d'aspartate aminotransférase [ASAT] et d'alanine aminotransférase [ALAT]), et digestifs (inflammation de la muqueuse, stomatite, nausée, et vomissement). Retourner au sommaire

Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)
Des réactions à type d'oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Inducteurs du CYP3A L'administration intraveineuse concomitante de TORISEL et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus ; toutefois, par rapport à TORISEL en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l'ASC du sirolimus respectivement de 65 % et 56 %. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée [par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis] (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Inhibiteurs du CYP3A L'administration concomitante de TORISEL 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l'ASC du temsirolimus ; il a toutefois été constaté une augmentation d'un facteur 3,1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2,3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport à TORISEL en monothérapie. L'effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n'a pas été déterminé, mais il est attendu qu'il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg. Les substances fortement inhibitrices de l'activité du CYP3A4 (par exemple le nelfinavir, le ritonavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la néfazodone), entraînent donc une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L'administration concomitante de TORISEL avec ces agents doit donc être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple le diltiazem, le vérapamil, la clarithromycine, l'érythromycine, l'aprépitant, l'amiodarone) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25mg. Interaction avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP3A4 Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de TORISEL et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs chez les patients présentant un carcinome rénal. Pour les patients présentant un lymphome des cellules du manteau, l'effet d'une dose de 175 ou de 75 mg de temsirolimus sur les CYP2D6 ou 3A4 n'a pas été étudié. Cependant, sur la base des résultats des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques obtenues après une dose de 175 mg de temsirolimus sont susceptibles d'entraîner l'inhibition des CYP3A4/5 et CYP2D6 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'utiliser avec précaution l'administration concomitante de temsirolimus à la dose de 175 mg avec les médicaments métabolisés par les CYP3A4/5 ou CYP2D6 et ayant une marge thérapeutique étroite. Interactions avec les médicaments substrats de la glycoprotéine-P Dans une étude in vitro, le temsirolimus inhibait le transport des substrats de la glycoprotéine-P (P-gP) avec une valeur de l'IC50 de 2 µM. In vivo, l'inhibition de la P-gP n'a pas été recherché, mais les concentrations Cmax moyennes de temsirolimus sont de 2,6 µM chez les patients LCM ayant reçu la dose de 175 mg IV de temsirolimus. Par conséquent, lors de l'administration simultanée de temsirolimus avec des médicaments substrats de la P-gP (par exemple : digoxine, vincristine, colchicine et paclitaxel) une surveillance étroite des effets indésirables liés aux médicaments co-administrés doit être faite. Agents amphiphiles Le temsirolimus a été associé à des phospholipidoses chez le rat. Il n'a pas été décrit de phospholipidoses chez les souris ou les singes traités par le temsirolimus, ni chez les patients traités par le temsirolimus. Bien qu'il n'ait pas été montré de risque de développer une phospholipidose pour les patients recevant du temsirolimus, il est possible que l'administration combinée de temsirolimus avec d'autres agents amphiphiles, tels que l'amiodarone ou les statines, entraîne une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile. Retourner au sommaire

Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Aucun équivalent non générique n'a été trouvé !

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

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Générique :

Non

Forme :

Solution à diluer et diluant pour soluti Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 1 Flacon de solution reconstitu Retourner au sommaire

Pictogramme :

Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin. Retourner au sommaire

Pharmacocinétique :

Absorption Après administration d'une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus chez des patients cancéreux, la Cmax moyenne dans le sang total a été de 585 ng/ml (coefficient de variation CV = 14 %) et l'ASC moyenne de 1 627 ng·h/ml (CV = 26 %). Pour les patients traités par 175 mg une fois par semaine pendant 3 semaines suivi par 75 mg une fois par semaine, la Cmax estimée dans le sang total à la fin de la perfusion a été de 2457 ng/ml pendant la semaine 1, et de 2574 ng/ml pendant la semaine 3. Distribution Une décroissance polyexponentielle des concentrations de temsirolimus est observée dans le sang total et sa distribution est la résultante de sa liaison préférentielle à la protéine FKBP-12 dans les cellules sanguines. La constante de dissociation (Kd) moyenne (écart type, ET) de la liaison est de 5.1 (3,0) ng/ml, soit la concentration à laquelle 50 % des sites de liaison sont occupés. La distribution du temsirolimus est dose-dépendante avec une liaison spécifique maximale moyenne (10e, 90e percentiles) dans les cellules sanguines de 1,4 mg (0,47 à 2,5 mg). Après une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus, le volume de distribution à l'équilibre moyen dans le sang total de patients cancéreux est de 172 litres. Métabolisme Le sirolimus, métabolite équipotent du temsirolimus, s'est avéré être le principal métabolite chez l'homme après injection intraveineuse. Les études in vitro du métabolisme du temsirolimus ont révélé la présence de sirolimus, séco-temsirolimus et séco-sirolimus, avec hydroxylation, réduction et déméthylation comme voies métaboliques supplémentaires. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 25 mg chez des patients cancéreux, l'ASC du sirolimus s'est avérée 2,7 fois supérieure à celle du temsirolimus, la cause principale en étant la demi-vie plus longue du sirolimus. Élimination Après administration intraveineuse unique d'une dose de 25 mg de temsirolimus, la clairance systémique moyenne (CV) du temsirolimus dans le sang total était de 11,4+/-2,4 l/h. Les demi-vies moyennes du temsirolimus et du sirolimus étaient respectivement de 17,7 h et 73,3 h. Après administration de temsirolimus marqué au 14C, l'excrétion était principalement dans les fèces (78 %), l'élimination rénale de la substance active et de ses métabolites représentant 4,6 % de la dose administrée. Les conjugués sulfate ou glucuronide n'étaient pas détectés dans les échantillons de fèces humaines, suggérant que la sulfatisation et la glucuronidation ne semblent pas être les voies majeures impliquées dans l'excrétion du temsirolimus. Par conséquent, les inhibiteurs de ces voies métaboliques ne devraient pas affecter l'élimination du temsirolimus. Les valeurs de la clairance plasmatique prédites par le modèle indiquent que les concentrations minimales du temsirolimus et de son métabolite, le sirolimus, étaient respectivement égales à environ 1.2 ng/ml et 10,7 ng/ml, après l'administration d'une dose de 175 mg pendant 3 semaines, puis de 75 mg pendant 3 semaines. Il a été montré que le temsirolimus et le sirolimus sont des substrats pour la glycoprotéine-P in vitro. Les effets potentiels de l'inhibition de la glycoprotéine-P sur l'élimination du temsirolimus et du sirolimus in vivo n'ont pas été étudiés. Inhibition des isoformes des CYP Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, le temsirolimus inhibait l'activité catalytique des CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 et CYP2C8 avec des valeurs de Ki de respectivement 3,1, 1,5, 14 et 27 µM. Les valeurs d'IC50 sur l'inhibition des CYP2B6 et CYP2E1 par le temsirolimus étaient respectivement de 48 et 100 µM. En se basant sur une concentration Cmax moyenne de temsirolimus dans le sang total de 2,6 µM chez les patients LCM ayant reçu la dose de 175 mg, des interactions pourraient potentiellement survenir avec des médicaments substrats des CYP3A4/5 et CYP2D6 administrés de façon concomitante chez les patients traités par la dose de 175 mg de temsirolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Cependant, il est peu probable que les concentrations de temsirolimus dans le sang total après une administration IV de temsirolimus puissent inhiber la clairance métabolique de médicaments substrats des CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 ou CYP2E1 administrés de façon concomitante. Populations spéciales Insuffisance hépatique Les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus ont été étudiées dans une étude d'escalade de doses en ouvert sur 112 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée. Pour 7 patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classification ODWG, groupe D) et ayant reçu la dose de 10 mg de temsirolimus, l'ASC moyenne du temsirolimus était environ 1,7 fois supérieure à celle de 7 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classification ODWG, groupe B). Pour les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose de temsirolimus à 10 mg est recommandée afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de temsirolimus et sirolimus (ASCsom 6580 ng·h/ml) se rapprochant de celles obtenues après une dose de 25 mg (ASCsom 7280 ng·h/ml) chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Sexe, poids, origine ethnique, âge Les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus ne sont pas affectées significativement par le sexe des patients. Aucune différence significative n'a été constatée en comparant les données obtenues sur la population Caucasienne avec celles obtenues sur les populations Japonaise et Noire. Dans une analyse de données basées sur la pharmacocinétique de population, une augmentation du poids corporel (entre 38,6 et 158,9 kg) a été associée à une variation d'un facteur 2 des concentrations minimales de sirolimus dans le sang total. Des données pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus sont disponibles pour des patients âgés jusqu'à 79 ans. L'âge ne semble pas modifier significativement les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus. Population pédiatrique La clairance du temsirolimus a été plus faible et l'exposition (ASC) plus importante dans la population pédiatrique que chez l'adulte. A l'opposé, l'exposition au sirolimus a été proportionnellement diminuée chez les patients pédiatriques, si bien que l'exposition nette, telle que mesurée par la somme des ASC de temsirolimus et sirolimus (ASCtotal), était comparable à celle observée chez l'adulte.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard