SPRYCEL 70MG CPR 1X60 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : SPRYCEL ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Cancérologie et hématologie
Principes actifs : Dasatinib 70 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 4388.4 €
Taux de remboursement : 100 %
Laboratoire : BRISTOL-MYERS SQUIBB EEIG ®
Code cip : 3776445

Indications :

SPRYCEL est indiqué chez des patients adultes atteints de:
■ Leucémie myéloïde chronique (LMC) à Chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
■ LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate.
■ Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et de LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.
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Posologie :

70 mg
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies. Posologie La posologie initiale recommandée pour la phase chronique de LMC est de 100 mg de dasatinib une fois par jour, administrée oralement. La posologie initiale recommandée pour la phase accélérée de LMC, la phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde (phase avancée) de LMC ou la LAL Ph+, est de 140 mg une fois par jour, administrée oralement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Durée du traitement Dans les études cliniques, le traitement par SPRYCEL était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement après obtention d'une réponse cytogénétique complète (RCyC) n'a pas été étudié. Pour atteindre la posologie recommandée, SPRYCEL est disponible en comprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg. Une augmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de la réponse et la tolérance au traitement. Augmentation de la posologie Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+, des augmentations de dose à 140 mg une fois par jour (LMC en phase chronique) ou à 180 mg une fois par jour (phase avancée de LMC ou LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée. Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables Myélosuppression Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité un arrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, le recours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges était nécessaire. Pour les myélossupressions persistantes, le recours aux facteurs de croissance hématopoïétiques était nécessaire. Les recommandations relatives aux adaptations de la posologie sont résumées dans le Tableau 1. Tableau 1 : Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie LMC en phase chronique (dose initiale 100 mg une fois par jour) PNN < 0,5 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l 1 Arrêt du traitement jusqu'à ce que PNN≥ 1,0 x 109/l et plaquettes≥ 50 x 109/l. 2 Reprendre le traitement à la dose initiale. 3 Si les plaquettes sont < 25 x 109/l et/ou si récidive de PNN < 0,5 x 109/l pendant une durée > 7 jours, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à une dose réduite de 80 mg une fois par jour pour le second épisode. Pour le troisième épisode, réduire encore la dose à 50 mg une fois par jour (pour les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêter (pour les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib). LMC en phase accélérée ou blastique et LAL Ph+ (dose initiale 140 mg une fois par jour) PNN< 0,5 x 109/l et/ou plaquettes < 10 x 109/l 1 Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2 Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PN ≥ 1,0 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l et reprendre le traitement à la dose initiale. 3 En cas de récidive de la cytopénie, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à la dose réduite de 100 mg une fois par jour (second épisode) ou de 80 mg une fois par jour (troisième épisode). 4 Si la cytopénie est imputable à la leucémie, envisager une augmentation posologique à 180 mg une fois par jour. PNN: polynucléaires neutrophiles Effets indésirables extra-hématologiques En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, arrêter le traitement jusqu'à résolution de l'événement ou un retour à l'état d'origine. Reprendre le traitement à la même posologie si l'effet survient pour la première fois et à une posologie réduite s'il s'agit d'un événement récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirable grave extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'événement. Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Epanchement pleural: en cas de diagnostic d'épanchement pleural, arrêter le dasatinib jusqu'au moment où le patient est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore pas après environ une semaine, envisager un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Suite à la résolution du premier épisode, envisager de reprendre le dasatinib à la même dose. Suite à la résolution d'un épisode ultérieur, reprendre le dasatinib au niveau posologique inférieur. Suite à la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris d'une manière appropriée à une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'événement. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de SPRYCEL n'ont pas encore été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Sujets âgés Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez le sujet âgé. Insuffisance hépatique Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, SPRYCEL doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance rénale Aucune étude clinique n'a été menée avec SPRYCEL chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale (l'étude menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée a exclu les patients présentant un taux sérique de créatinine > 3 fois la limite supérieure de la normale et les études menées chez les patients présentant une LMC, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, ont exclu les patients présentant un taux sérique de la créatinine > à 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Dans la mesure où la clairance rénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4%, une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n'est pas attendue. Mode d'administration SPRYCEL doit être administré par voie orale. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ni coupés afin d'éviter les risques d'exposition pour la peau, ils doivent être avalés tels quels. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et doivent l'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir. Retourner au sommaire

Contre-Indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
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Grossesse-allaitement :

Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de dasatinib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique.). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. SPRYCEL ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Allaitement Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/insuffisantes. Les données physico-chimiques et les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement devrait être interrompu durant le traitement par SPRYCEL. Fertilité Les effets de dasatinib sur le sperme sont inconnus, par conséquent les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Retourner au sommaire

Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une vision floue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de conduite de véhicule ou de machines est recommandée.
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Précautions d'emploi :

Interactions médicamenteuses Dasatinib est substrat et inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple: kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminiqueH2 (exemple: famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple: oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde de magnésium devraient être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Populations particulières D'après les résultats d'une étude de pharmacocinétique en dose unique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Etant donné les limites de cette étude, dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Principaux effets indésirables Myélosuppression Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus fréquente dans les phases avancées de LMC ou de LAL Ph+, que dans les phases chroniques de LMC. Des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées une fois par semaine durant les deux premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Les cas de myélosuppression ont généralement été réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Dans une étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des myélosuppressions de grade 3 ou 4 ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour que chez les patients traités avec 100 mg une fois par jour. Accidents hémorragiques Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, 1 patient (< 1%) recevant dasatinib comparé aux 2 patients (1%) recevant imatinib présentait une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans des études cliniques menées chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, une hémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez moins de 1% des patients. Huit cas ont été fatals dont 6 ont été associés à une thrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 4% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. La plupart de ces évènements hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont été associées à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique Effets indésirables). De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par SPRYCEL sur l'activation des plaquettes. Les patients traités par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants ont été exclus des études cliniques initiales conduites avec SPRYCEL. Dans les études suivantes, l'utilisation concomitante de SPRYCEL et d'anticoagulants, acide acétylsalicylique, et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était autorisée lorsque le taux de plaquettes était > 50 000-75 000/mm3. Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants. Rétention hydrique Dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 2 patients (1%) dans chacun des groupes sous traitement par dasatinib et imatinib (voir rubrique Effets indésirables). Dans les études cliniques menées chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 10% des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Dans ces études, des ascites et des oedèmes généralisés de grade 3 ou 4 ont été rapportés pour chacun d'eux chez moins de 1% des patients. Des oedèmes pulmonaires non-cardiogéniques de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 1% des patients. Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les rétentions hydriques ont généralement été prises en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Alors que le profil de tolérance de SPRYCEL dans la population âgée était similaire à celui de la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont susceptibles de développer plus de rétentions hydriques et de dyspnée et doivent être étroitement surveillés. Les rétentions hydriques ont été rapportées moins fréquemment chez les patients traités avec un schéma en une prise par jour comparé à un schéma en deux prises par jour dans deux études de phase III d'optimisation de dose (voir rubrique Effets indésirables). Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib depuis la mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables). Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement. Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée chez les patient ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ou infiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique Posologie et mode d’administration), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP. Allongement de l'intervalle QT Les données in vitro suggèrent que SPRYCEL peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Chez 258 patients traités par dasatinib et 258 patients traités par imatinib dans l'étude de phase III menée dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, 1 patient (< 1%) dans chaque groupe présentait, comme effet indésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongement de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (< 1%) dans chaque groupe a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les études cliniques de Phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était < 7 msec. (Voir rubrique Effets indésirables). Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 14 (< 1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. Vingt et un de ces patients (1%) ont eu un QTcF> 500 msec. Dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d'allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d'anthracyclines élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration de dasatinib. Effets indésirables cardiaques Le dasatinib a été étudié lors d'un essai randomisé chez 519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure. Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque et infarctus du myocarde d''issue fatale ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse. En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter l'administration de dasatinib. Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'événements sévères (≥ grade 3) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients poursuivant avec le traitement doivent être soumis à une surveillance périodique. Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques. Lactose Ce médicament contient 135 mg de lactose monohydraté pour une dose quotidienne de 100 mg et 189 mg de lactose monohydraté pour une dose quotidienne de 140 mg. Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne devraient pas prendre ce médicament.

Alerte AFSSAPS du 27/04/2011:
Risque d’hypertension artérielle pulmonaire:
Il est recommandé aux professionnels de santé de surveiller la survenue d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et, en l’absence d'éléments évocateurs d'une HTAP, de ne pas modifier la prise. Retourner au sommaire

Effets indésirables :

Résumé du profil de tolérance Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à SPRYCEL de 2 440 patients dans les études cliniques, dont 258 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée avec un minimum de 12 mois de suivi (dose initiale: 100 mg une fois par jour) et de 2 182 patients atteints de LMC ou LAL Ph+ résistants ou intolérant à l'imatinib avec un suivi minimum de 24 mois (dose initiale de 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour, ou 70 mg deux fois par jour). La durée médiane du traitement dans cette population de patients était de 15 mois (de 0,03 à 36 mois). Sur les 2 440 patients traités, 23% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 5% étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, la durée médiane de traitement était de 14 mois (de 0,03 à 24 mois) pour SPRYCEL et de 14 mois (de 0,3 à 26 mois) pour l'imatinib; la médiane de dose journalière moyenne était de 99 mg et 400 mg, respectivement. La majorité des patients traités par SPRYCEL ont présenté des effets indésirables au cours du traitement. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée. Dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, le traitement a été interrompu pour cause d'effets indésirables chez 5% des patients traités par SPRYCEL et chez 4% des patients traités par imatinib. Parmi les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, les taux d'arrêt pour cause d'effets indésirables était de 15% en phase chronique de LMC, 16% en phase accélérée de LMC, 15% en phase blastique myéloïde de LMC, 8% en phase blastique lymphoïde de LMC et 8% des LAL Ph+. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez des patients en phase chronique de LMC, le taux d'arrêt de traitement pour effets indésirables était plus bas chez les patients traités avec 100 mg une fois par jour que chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour (10% et 16% respectivement); les taux d'interruption et de réduction de dose étaient également plus bas chez les patients traités avec 100 mg une fois par jour que chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour. Des réductions et des interruptions de doses moins fréquentes ont également été rapportées chez les patients en phase avancées de LMC et les LAL Ph+ traités avec 140 mg une fois par jour que chez ceux traités avec 70 mg deux fois par jour. La majorité des patients en phase chronique de LMC intolérants à l'imatinib ont pu tolérer le traitement par SPRYCEL. Dans les études cliniques en phase chronique de LMC, 10 des 215 patients intolérants à l'imatinib ont développé la même toxicité non-hématologique de grade 3 ou 4 avec SPRYCEL qu'avec le traitement antérieur par imatinib: 8 de ces 10 patients ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, traités par SPRYCEL ont été: rétention hydrique (dont épanchement pleural) (19%), diarrhée (17%), céphalée (12%), rash cutané (11%), douleur musculo-squelettique (11%), nausées (8%), fatigue (8%), myalgie (6%), vomissements (5%) et inflammation musculaire (4%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, traités par SPRYCEL, ont été: rétention hydrique (dont épanchement pleural), diarrhée, céphalée, nausée, rash cutané, dyspnée, hémorragie, fatigue, douleur musculo-squelettique, infection, vomissement, toux, douleur abdominale et pyrexie. Une neutropénie fébrile liée au médicament a été rapportée chez 5% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par SPRYCEL. Dans les études cliniques menées chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, il a été recommandé d'interrompre le traitement par imatinib au moins 7 jours avant le traitement par SPRYCEL. Résumé tabulé des effets indésirables Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ont été observés chez les patients ayant participé aux études cliniques SPRYCEL et lors du suivi post-commercialisation (Tableau 2). Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000): fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 2 : Résumé tabulé des effets indésirables Infections et infestations Très fréquent infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-spécifiée) Fréquent pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique, entérocolite Peu fréquent septicémie (y compris d'issue fatale) Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) Peu fréquent syndrome de lyse tumorale Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent neutropénie fébrile, pancytopénie Rare érythroblastopénie Affections du système immunitaire Peu f fréquent hypersensibilité (dont érythème noueux) Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent anorexie, troubles de l'appétit Peu fréquent hyperuricémie, hypoalbuminémie Affections psychiatriques Fréquent dépression, insomnie Peu fréquent anxiété, état confusionne!, affection de l'humeur, diminution de la libido Affections du système nerveux Très _ fréquent maux de tête Fréquent neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, dysgueusie, somnolence Peu fréquent hémorragie du système nerveux central*a, syncope, tremblements, amnésie Rare accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, neurite optique Affections oculaires Fréquent trouble visuel (dont perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité visuelle), sécheresse oculaire Peu fréquent conjonctivite Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent acouphènes Peu fréquent vertige Affections cardiaques Fréquent insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque*b, épanchement péricardique*, arythmie (dont tachycardie), palpitations Peu fréquent infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT* à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie Rare coeur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu Fréquence fibrillation auriculaire/flutter atrial indéterminée Affections vascuaires Très fréquent hémorragie*c Fréquent hypertension, flush Peu fréquent hypotension, thrombophlébite Rare livedo Fréquence thrombose/embolie (dont embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde) indéterminée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent épanchement pleural*, dyspnée Fréquent toux, oedème pulmonaire*, hypertension pulmonaire*, infiltration pulmonaire, pneumonie Peu fréquent: bronchospasme, asthme Rare syndrome de détresse respiratoire aigu Fréquence indéterminée maladie pulmonaire interstitielle, hypertension arterielle pulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire) Affections gastro-intestinales Très fréquent diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales Fréquent saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite, inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatites), dyspepsie, distension abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche Peu fréquent pancréatite, ulcère gastro-intestinal haut, oesophagite, ascites*, fissure anale, dysphagie Rare gastro-entéropathie exsudative Fréquence indéterminée hémorragie gastro-intestinale fatale* Affections hépatobiliaires Peu fréquent hépatite, cholécystite, cholestase Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent rash cutanéd Fréquent alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire, hyperhydrose Peu fréquent dermatose neutrophilique aiguë fébrile, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent douleur musculo-squelettique Fréquent arthralgie, myalgie, inflammation musculaire, faiblesse musculaire, Peu fréquent raideur musculo-squelettique, rhabdomyolyse Rare tendinite Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent insuffisance rénale, pollakiurie, protéinurie Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent gynécomastie, dysménorrhée Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent rétention hydrique*, fatigue, oedème superficiel*e, pyrexie Fréquent asthénie, douleur, douleur dans la poitrine, oedème généralisé*, frissons Peu fréquent malaise, intolérance à la température Investigations Fréquent perte de poids, prise de poids Peu fréquent augmentation de la phospho-créatine kinase sanguine Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent: contusion a Inclut hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdienne, hématome sous-dural et hémorragie sous-durale. b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire. c Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central; ces effets indésirables sont reportés dans le système classe-organe des affections gastro-intestinales et des affections du système nerveux respectivement. d Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, rash, rash érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée et urticaire vésiculeux. e Inclut gonflement des oreilles, oedème conjonctival, oedème des yeux, gonflement des yeux, oedème des paupières, oedème de la face, gonflement des organes génitaux, oedème gravitationnel, oedème de la lèvre, oedème localisé, oedème maculaire, oedème génital, oedème de la bouche, oedème périphérique, oedème orbital, oedème pénien, oedème périorbital, oedème prenant le godet, oedème scrotal, gonflement de la face et oedème de la langue. * Pour plus de précisions, voir section c. Description d'effets indésirables sélectionnés Myélosuppression Le traitement par SPRYCEL est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus fréquente chez les patients en phase avancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Hémorragie Des évènements hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans l'étude de Phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, 1 patient (< 1%) recevant SPRYCEL a présenté une hémorragie de grade 3. Dans les études cliniques menées chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, une hémorragie sévère du SNC est survenue chez < 1% des patients. Huit cas ont été fatals dont 6 associés à une thrombocytopénie de grade CTC 4. Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 4% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. La plupart de ces évènements hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont généralement été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4. De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par SPRYCEL sur l'activation des plaquettes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Rétention hydrique Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans oedème superficiel, ont été décrits sous le terme de "rétention hydrique". Dans l'étude de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée des cas d'épanchement pleural de grade 1 et 2 ont été rapportés chez 26 patients (10%) recevant SPRYCEL. Le temps médian avant la survenue était de 28 semaines (de 4 à 88 semaines). La durée médiane de l'épanchement pleural était de 50 jours (de 5 à 585 jours). Cette réaction était généralement réversible et se résout par un arrêt du traitement par SPRYCEL, en utilisant des diurétiques et d'autres mesures de soins appropriées (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Parmi les patients traités par dasatinib et présentant un épanchement pleural, 73% ont eu un arrêt de traitement pour une durée médiane de 15 jours (de 6 à 56 jours). Trente et un pour cent avaient une diminution de dose. De plus, en traitement concomitant 46% recevaient des diurétiques (durée médiane: 64 jours) et 27% recevaient des corticostéroïdes (durée médiane: 29 jours). Un seul patient a subi une thoracocentèse thérapeutique. Avec des soins médicaux appropriés, 23 patients (88% de ceux présentant un épanchement pleural) ont pu continuer le traitement par SPRYCEL et l'efficacité n'était pas affectée (92% ont atteint une réponse cytogénétique complète). Les autres effets indésirables de rétention hydrique rapportés chez les patients prenant SPRYCEL ont été un oedème localisé superficiel (9%) et un oedème généralisé (2%). Des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques, des épanchements péricardiques, des hypertensions pulmonaires et des oedèmes pulmonaires ont aussi été rapportés chez < 2% des patients. L'utilisation de SPRYCEL est associée à une rétention hydrique de grade 3 ou 4 chez 10% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. Des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4 ont été rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Des ascites et des oedèmes généralisés de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez moins de 1% des patients. Un pour cent des patients a eu un oedème pulmonaire de grade 3 ou 4. Les rétentions hydriques ont été prises en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des courtes cures de stéroïdes. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib depuis la mise sur le marché. Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant le traitement par dasatinib prenaient souvent des traitements concomitants ou présentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreuse sous-jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP. Allongement de l'intervalle QT Dans l'étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (< 1%) parmi les patients traités par SPRYCEL présentait un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans cinq études de Phase II chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initiale et pendant le traitement ont été obtenus à des moments pré­établis et lus de façon centralisée pour 865 patients recevant SPRYCEL à 70 mg deux fois par jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon la méthode de Friderica. A tous les points suivant l'administration au jour 8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales étaient de 4 à 6 msec, les limite supérieures des intervalles de confiance à 95% étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par SPRYCEL lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 14 d'entre eux (< 1%). Vingt et un patients (1%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Effets indésirables cardiaques Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ou symptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évalués et traités d'une manière appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib (durée médiane de traitement: 23 mois), la fréquence de l'épanchement pleural et de l'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque était plus basse chez les patients traités par SPRYCEL 100 mg une fois par jour que chez ceux traités par SPRYCEL 70 mg deux fois par jour (Tableau 3a). La myélosuppression a aussi été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (voir Anomalies des paramètres biologiques ci-dessous). Tableau 3a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase III d'optimisation de dose: phase chronique de LMC 100 mg une fois par jour n = 165 140 mg une fois par joura n = 163 50 mg deux fois par joura n = 167 70 mg deux fois par joura n = 167 Tous Grades Tous Grades Tous Grades Tous Grades grades 3/4 grades 3/4 grades 3/4 grades 3/4 Terme préférentiel Pourcentage (%) de patients Diarrhée 27 2 30 4 31 2 27 4 Rétention hydrique 34 4 40 7 37 5 40 10 Œdème superficiel 18 0 17 1 19 0 19 1 Epanchement pleural 18 2 26 5 24 4 24 5 Œdème généralisé 3 0 5 0 0 0 2 0 Insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaqueb 0 0 4 1 1 1 5 3 Epanchement péricardique 2 1 6 2 5 2 2 1 Œdème pulmonaire 0 0 0 0 1 1 3 1 Hypertension 0 0 1 0 1 0 1 1 pulmonaire Hémorragie 11 1 14 1 10 4 16 2 Saignement gastro-intestinal 2 1 2 0 5 3 4 2 a Dose initiale non-recommandée de SPRYCEL dans le traitement de la LMC en phase chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase avancée de LMC et les patients atteints de LAL Ph+ (durée médiane de traitement de 14 mois pour les phases accélérées de LMC, 3 mois pour les phases blastiques myéloïdes de LMC, 4 mois pour les phases blastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+), une rétention hydrique (épanchement pleural et épanchement péricardique) a été rapportée moins fréquemment chez les patients traités avec SPRYCEL 140 mg une fois par jour que chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour (Tableau 3b). Tableau 3b : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase III d'optimisation de dose: phase avancée de LMC et LAL Ph+ Terme préférentiel 140 mg une fois par jour n = 304 70 mg deux fois par joura n = 305 Tous grades Grades 3/4 Tous grades Grades 3/4 Pourcentage (%) de Patients Diarrhée 28 3 29 4 Rétention hydrique 33 7 43 11 Œdème superficiel 15 < 1 19 1 Epanchement pleural 20 6 34 7 Œdème généralisé 2 0 3 1 Insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaqueb 1 0 2 1 Epanchement péricardique 2 1 6 2 Œdème pulmonaire 1 1 3 1 Ascites 0 0 1 0 Hypertension pulmonaire 0 0 1 < 1 Hémorragie 23 8 27 7 Saignement gastro-intestinal 8 6 12 6 a Dose initiale non-recommandée de SPRYCEL dans le traitement de la LMC en phase avancée et de la LAL-Ph+ (voir rubrique Posologie et mode d'administration). b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire. Anomalies des paramètres biologiques: Hématologie Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, les anomalies biologiques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patients prenant SPRYCEL; neutropénie (21%), thrombocytopénie (19%) et anémie (10%). Chez les patients traités par SPRYCEL, atteints de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui ont présenté une myélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement survenue suite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a été arrêté définitivement chez 1,6% des patients. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) ont été rapportés constamment. Cependant, la survenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de la maladie. La fréquence des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 est présentée dans le Tableau 4. Tableau 4 : Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans les études cliniques chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib Phase chronique (n = 1 150) Phase accélérée (n = 502) Phase blastique myéloïde (n= 280) Phase blastique lymphoïde et LAL Ph+ (n= 250) Pourcentage de patients (%) Paramètres hématologiques Neutropénie 47 69 80 79 Thrombocytopénie 41 72 82 78 Anémie 19 55 75 46 Grades CTC : neutropénie (Grade 3≥0,5-< 1,0 x 109/l, Grade 4 < 0,5 x 109/l) ; thrombocytopénie (Grade 3≥25-< 50 x 109/l, Grade 4 < 25 x 109/l); anémie (hémoglobine Grade 3≥65 - < 80 g/l, Grade 4 < 65 g/l). Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC, la fréquence des neutropénies, thrombocytopénies et anémies était plus faible dans le groupe SPRYCEL 100 mg une fois par jour que dans le groupe SPRYCEL 70 mg deux fois par jour. Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du traitement dans 5% des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d'autres signes de myélosuppression. Biochimie Dans l'étude de phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4% des patients traités par SPRYCEL, et des augmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez≤1% des patients. Les anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par SPRYCEL. Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez < 1% des patients atteints de LMC (résistants ou intolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette fréquence a été supérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancées et dans les LAL Ph+ atteignant 1% à 7% des patients. Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase chronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez≤1% des patients avec une incidence faible, similaire dans les quatre groupes de traitement. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase avancée et de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 à 4% des patients dans tous les groupes de traitement. Environ 5% des patients traités par SPRYCEL qui avaient une calcémie normale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d'une hypocalcémie n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium. Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes les phases de LMC mais ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévations de la créatinine de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1% des patients en phase chronique de LMC et cette fréquence était augmentée de 1 à 4% chez les patients en phase avancée de LMC. Autre population spéciale: Bien que le profil de tolérance de SPRYCEL dans la population âgée soit similaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux épisodes de rétention hydrique et de dyspnée et doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Retourner au sommaire

Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de dasatinib Les études in vitro montrent que dasatinib est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple: kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison de dasatinib aux protéines plasmatiques est approximativement de 96% sur la base des expériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction de dasatinib avec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altération de cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.

Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib L'administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne, le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC (aire sous la courbe) de dasatinib de 82%. D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées.

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de pompe à protons
Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple: famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition à dasatinib. Dans une étude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de SPRYCEL a réduit l'exposition à dasatinib de 61%. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg de SPRYCEL, 22 heures après administration de 40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASC du dasatinib de 43% et la Cmax du dasatinib de 42%. L'utilisation d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Antiacides
Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib est pH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium / d'hydroxyde de magnésium avec SPRYCEL a réduit l'ASC d'une dose unique de SPRYCEL de 55% et la Cmax de 58%. Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant une dose unique de SPRYCEL, aucun changement significatif de la concentration ou de l'exposition à dasatinib n'a été observé. Par conséquent, les antiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise du SPRYCEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être modifiées par dasatinib
L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et laCmax de la simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20% et 37% respectivement. On ne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées de dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible index thérapeutique (exemple: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine, dihydroergotamine]) devraient être administrés avec précaution chez les patients recevant dasatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, tels les glitazones.
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Comprimé pelliculé Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 60 Retourner au sommaire

Pictogramme :

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Pharmacocinétique :

Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez 229 adultes sains et chez 84 patients.

Absorption
Dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administration orale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Après administration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCT) est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour des posologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenne globale de dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez les patients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14% de l'ASC moyenne de dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21% de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition à dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.

Distribution
Chez les patients, dasatinib a un volume de distribution apparent important (2 505 l), suggérant que le médicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. A des concentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était de 96% approximativement sur la base d'expériences in vitro.

Métabolisme
Dasatinib est fortement métabolisé chez l'homme par de multiples enzymes impliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayant reçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au 14C, dasatinib sous forme inchangée représentait 29% de la radioactivité circulante dans le plasma. Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent que les métabolites de dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la pharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable du métabolisme de dasatinib.

Élimination
L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sous forme de métabolites. Après une dose orale unique de dasatinib marqué au 14C, approximativement 89% de la dose a été éliminée dans les 10 jours, 4% et 85% de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. Dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1% et 19% de la dose dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme de métabolites.

Altérations des fonctions hépatique et rénale
Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez 5 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dose de 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib. La Cmax moyenne et l'AUC de dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 47% et 8% respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax moyenne et l'AUC de dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 43% et 28% respectivement comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard