REVLIMID 10MG GELULE 21 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : REVLIMID ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Immunologie
Principes actifs : Lénalidomide 10 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : CELGENE EUROPE LIMITED ®
Code cip : 3810231

Indications :

Revlimid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
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Posologie :

10 mg
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans le domaine de la prise en charge du myélome multiple (MM). Mode d'administration Les gélules de Revlimid doivent être prises chaque jour environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni brisées ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas. Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante. Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante sera prise à l'heure normale, le lendemain. Posologie recommandée La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 des cycles récurrents de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants. La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient. Le traitement par lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) est < 1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 109/l ou, selon le niveau d'infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 109/l. Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et de reprise du traitement Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide. • Paliers de réduction de la posologie Dose initiale 25 mg Dose 1 15 mg Dose 2 10 mg Dose 3 5 mg • Numération plaquettaire Thrombopénie Numération plaquettaire Action recommandée Première chute à < 30 x 109/l
Retour à ≥ 30 x 109/l Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose 1 Toute nouvelle chute à < 30 x 109/l
Retour à ≥ 30 x 109/l Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (dose 2 ou 3) en une prise par jour. Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour. • Numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) Neutropénie Numération des neutrophiles Action recommandée Première chute à < 0,5 x 109/l Retour à ≥ 0,5 x 109/l, la neutropénie étant la seule toxicité observée Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose initiale en une prise par jour Retour à ≥ 0,5 x 109/l, en cas de toxicités hématologiques dépendantes de la dose autres que la neutropénie Reprendre lénalidomide à la dose 1 en une prise par jour Toute nouvelle chute à < 0,5 x 109/l Retour à ≥ 0,5 x 109/l Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (dose 1, 2 ou 3) en une prise par jour. Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour. En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient. Population pédiatrique Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent. Par conséquent, le lénalidomide ne doit pas être utilisé en pédiatrie (entre 0 et 17 ans). Chez le patient âgé Les effets de l'âge sur les caractéristiques pharmacocinétiques du lénalidomide n'ont pas été étudiés. Lors des études cliniques, le lénalidomide a été administré à des patients atteints de myélomes multiples d'un âge allant jusqu'à 86 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le pourcentage de patients âgés de 65 ans ou plus était sensiblement similaire dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone. Aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés. Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale. Utilisation chez l'insuffisant rénal Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins. Le choix de la posologie devra donc être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sont recommandés en début de traitement en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d'insuffisance rénale terminale. Fonction rénale (ClCr) Ajustement de la posologie Insuffisance rénale modérée (30 ≤ ClCr < 50 ml/min) 10 mg en une prise par jour* Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse) 15 mg un jour sur deux** Insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse) 5 mg en une prise par jour. Les jours de dialyse, la dose doit être administrée après la dialyse * La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère. ** La dose pourra être augmentée à 10 mg en une prise par jour si le patient tolère le traitement.


Après l’instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de lénalidomide chez les patients insuffisants rénaux doit reposer sur la tolérance au traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus. Utilisation chez l'insuffisant hépatique L'utilisation du lénalidomide chez l'insuffisant hépatique n'a pas fait l'objet d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée. Retourner au sommaire

Contre-Indications :

•           Femmes enceintes.
•           Femmes susceptibles de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).
•           Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
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Grossesse-allaitement :

Grossesse (voir aussi rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse.

Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Les femmes susceptibles de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par lénalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients insuffisants rénaux, tous les hommes traités par lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, si leur partenaire est enceinte ou susceptible de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement.

Allaitement
On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par lénalidomide.
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Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le lénalidomide pourrait avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, vertiges, somnolences et vision trouble ont été signalés lors de l'utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc se faire avec précaution.
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Précautions d'emploi :

Mise en garde relative à la grossesse Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humainconnu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naitre. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubrique Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l'être humain. Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer. Critères permettant de définir qu'une femme est dans l'impossibilité de procréer Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme susceptible de procréer, sauf si elle présente au moins l'un des critères suivants : • âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an* • ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé • salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie • génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine. *L'aménorrhée faisant suite au traitement d'un cancer ne suffit pas à exclure un risque de grossesse. Information des patients Chez la femme susceptible de procréer, l'utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes soient remplies : • la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l'enfant à naître en cas d'exposition au cours de la grossesse • elle comprend la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption, commencée 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et jusque 4 semaines après la fin de celui-ci • même en cas d'aménorrhée, toute femme susceptible de procréer doit suivre toutes les mesures de contraception efficace • elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficaces • elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse • elle comprend la nécessité de devoir débuter le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif • elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée • elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l'utilisation du lénalidomide. Pour les hommes traités par lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et qu'il était indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A titre de précaution, tous les hommes traités par lénalidomide doivent: • comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou susceptible de procréer • comprendre qu'il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou susceptible de procréer. Pour les femmes susceptibles de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que : • la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque • la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées. Contraception Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du lénalidomide, même en cas d'interruption du traitement, à moins qu'elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n'utilise aucun moyen contraceptif efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu'une contraception adaptée soit instaurée. Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées : • implant contraceptif • dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel • acétate de médroxyprogestérone retard • stérilisation tubaire • rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs • pilule progestative inhibant l'ovulation (c'est-à-dire désogestrel) En raison du risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélomes multiples et traités par l'association lénalidomide et dexaméthasone, l'utilisation de pilules oestroprogestatives n'est pas recommandée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si la patiente est sous pilule oestroprogestative, elle devra utiliser une autre méthode contraceptive c'est-à-dire une des méthodes citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestroprogestatif. L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru d'infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas de neutropénie associée. L'utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n'est de manière générale pas recommandée en raison des risques d'infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu'elle peut entraîner susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie. Tests de grossesse Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes susceptibles de procréer, sous la responsabilité d'un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s'applique également aux femmes susceptibles de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes susceptibles de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription. Avant de commencer le traitement Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n'est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le lénalidomide. Suivi et arrêt du traitement Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué toutes les 4 semaines et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents. Chez l'homme Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients insuffisants rénaux, tous les hommes traités par lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, si leur partenaire est enceinte ou susceptible de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement. Précautions supplémentaires Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement. Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Guide d'aide à la prescription Afin d'aider les professionnels de santé à éviter toute exposition foetale au lénalidomide, le Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché leur fournira des documents renforçant les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, proposant des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes concernant le risque tératogène attendu du lénalidomide et les mesures contraceptives strictes définies par le programme de prévention des grossesses doivent être données par le médecin aux femmes susceptibles de procréer et, le cas échéant, aux hommes. Autres mises en garde spéciales et précautions d'emploi Affections cardiovasculaires Infarctus du myocarde Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). Evénements thrombo-emboliques artériels et veineux Chez les patients atteints de myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) - voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables. Par conséquent, une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Par conséquent, l'érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par lénalidomide et dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl doit conduire à l'arrêt de l'érythropoïétine. Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes de thrombo-embolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu'essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient. En cas d'événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en oeuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant et toute complication éventuelle de l'événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le lénalidomide. Neutropénie et thrombopénie L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Les patients devront être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Une diminution de la dose pourra être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance. L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment en cas de traitement concomitant susceptible d'induire des saignements (voir rubrique Effets indésirables Troubles hémorragiques). Une diminution de la dose de lénalidomide pourra être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite, doit être réalisé en début de traitement, ainsi que de façon hebdomadaire pendant les 8 premières semaines du traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois, afin de dépister les éventuelles cytopénies. Les principales réactions de toxicité du lénalidomide pouvant limiter la dose utilisée sont la neutropénie et la thrombopénie. L'administration concomitante de lénalidomide et d'autres myélosuppresseurs ne doit donc être entreprise qu'avec précaution. Insuffisance rénale Le lénalidomide est essentiellement éliminé par les reins. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la posologie devra être adaptée et il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Fonction thyroïdienne Des cas d'hypothyroïdie ayant été rapportés, un contrôle de la fonction thyroïdienne devra être envisagé. Neuropathie périphérique Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères. A l'heure actuelle, le potentiel neurotoxique du lénalidomide ne peut être exclu en cas d'administration prolongée. Syndrome de lyse tumorale Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et les précautions appropriées doivent être prises. Réactions allergiques Des cas de réaction allergique/réactions d'hypersensibilité ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitement car la possibilité d'une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Réactions cutanées sévères Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de syndrome de Lyell ont été rapportés. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en cas d'éruption érythémateuse ou bulleuse ou de suspicion d'un syndrome de Stevens-Johnson ou d'un syndrome de Lyell. Le traitement ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. Une interruption ou l'arrêt du traitement par lénalidomide doit être envisagé en cas d'autres formes de réaction cutanée. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide. Intolérance au lactose Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). Gélules non utilisées Les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et qu'ils doivent rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

ALERTE AFSSAPS du 02/05/11:

Il est recommandé aux professionnels de santé de surveiller la survenue de seconds cancers primitifs, y compris dans les indications non autorisées, et de les notifier rapidement ces événements conformément aux exigences européennes et nationales.

ALERTE AFSSAPS du25/11/11:
Le risque de survenue d’un cancer secondaire doit être pris en compte avant d’instaurer le traitement par Revlimid®. Les médecins doivent soigneusement évaluer ce risque chez leurs patients, avant et pendant le traitement, en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers, et surveiller le développement de cancers secondaires potentiels.

Dans l’indication autorisée1 de Revlimid®, une faible augmentation de cancers secondaires a été observée (3,98 pour 100 années-patients dans le groupe traité par le lénalidomide versus 1,38 pour 100 années-patients dans le groupe témoin). Les cancers secondaires non invasifs sont essentiellement des épithéliomes basocellulaires ou spinocellulaires. La majorité des cancers secondaires invasifs sont des tumeurs solides.Dans les études cliniques menées dans le myélome multiple de novo (indication thérapeutique non autorisée de Revlimid®), une incidence 4 fois plus élevée a étéobservée chez les patients recevant Revlimid® (7,0 %) par rapport aux témoins (1,8 %).

La prescription du lénalidomide doit donc respecter strictement l’indication autorisée de l’AMM.



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Effets indésirables :

a. Résumé du profil de sécurité chez les patients atteints de myélome multiple Lors de deux essais de phase III contrôlés par placebo, 353 patients atteints de myélomes multiples ont été traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone tandis que 351 ont reçu l'association placebo/dexaméthasone. La durée médiane de traitement de l'étude a été significativement plus longue (44,0 semaines) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone que dans le groupe placebo/dexaméthasone (23,1 semaines). Cette différence a été attribuée à un pourcentage d'arrêt de traitement moins important chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone (39,7 %) par rapport aux patients traités par placebo/dexaméthasone (70,4 %) lié à une progression moins importante de la maladie. Parmi les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone, 325 (92 %) ont présenté au moins un effet indésirable, contre 288 (82 %) des patients dans le groupe placebo/dexaméthasone. Les effets indésirables les plus graves ont été : • les accidents thrombo-emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) • les neutropénies de grade 4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Les effets indésirables les plus fréquents et significativement plus fréquents dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone par rapport au groupe placebo/dexaméthasone ont été la neutropénie (39,4 %), la fatigue (27,2 %), l'asthénie (17,6 %), la constipation (23,5 %), les crampes musculaires (20,1 %), la thrombopénie (18,4 %), l'anémie (17,0 %), les diarrhées (14,2 %) et les éruptions cutanées (10,2 %). Les effets indésirables observés chez les patients ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone sont présentés ci-dessous, classés par systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000, cas isolés compris) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). b. Résumé tabulé des effets indésirables Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études pivots. Les données n'ont pas été corrigées en fonction de la durée plus longue de traitement dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone comparé au groupe placebo/dexaméthasone dans les études pivots (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple et traités par lénalidomide Classe de système/organe / Terme préféré Effets indésirables tous grades / fréquence Effets indésirables de grade 3-4 / fréquence Infections et infestations Très fréquent Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures Fréquent Septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes), sinusite Fréquent Pneumonie, infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes) Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Peu fréquent Epithélioma basocellulaire Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent ThrombopénieA, neutropéniesA, anémie, troubles hémorragiquesA, leucopénies Fréquent Pancytopénie Peu fréquent Hémolyse, anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique Très fréquent ThrombopénieA, neutropéniesA, leucopénies Fréquent Neutropénie fébrile, anémie Peu fréquent Hypercoagulation, coagulopathie Affections du système immunitaire Peu fréquent HypersensibilitéA Affections endocriniennes Fréquent Hypothyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypokaliémie, anorexie Fréquent Hypomagnésémie, hypocalcémie, déshydratation Fréquent Hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie Affections psychiatriques Peu fréquent Perte de libido Fréquent Dépression Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathies périphériques (à l'exclusion de la neuropathie motrice), vertiges, tremblements, dysgueusie, céphalées Fréquent Ataxie, troubles de l'équilibre Fréquent Accident vasculaire cérébral, vertiges, syncope Peu fréquent Hémorragie intracranienneA, accident ischémique transitoire, ischémie cérébrale Affections oculaires Très fréquent Vision trouble Fréquent Diminution de l'acuité visuelle, cataracte Fréquent Cataracte Peu fréquent Cécité Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent Surdité (y compris hypo-acousie), acouphènes Affections cardiaques Fréquent Fibrillation auriculaire, bradycardie Peu fréquent Arythmie, allongement de l'intervalle QT, flutter auriculaire, extrasystoles ventriculaires Fréquent Infarctus du myocardeA, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, tachycardie Affections vasculaires Très fréquent Evénements thrombo-emboliques veineux, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaireA Fréquent Hypotension, hypertension, ecchymosesA Très fréquent Evénements thrombo-emboliques veineux, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaireA Peu fréquent Ischémie, ischémie périphérique, thrombose du sinus veineux intracrânien Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée, rhinopharyngite, pharyngite, bronchite, epistaxisA Fréquent Détresse respiratoire Affections gastro­intestinales Très fréquent Constipation, diarrhée, nausées, vomissements Fréquent Hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, ulcère gastro-duodénal hémorragique et saignement gingival)A, douleur abdominale, sécheresse de la bouche, stomatite, dysphagie Peu fréquent Colite, inflammation du caecum Fréquent Diarrhée, constipation, nausées Affections hépatobiliaires Fréquent Perturbation du bilan hépatique Fréquent Perturbation du bilan hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Eruptions cutanées Fréquent Urticaire, hyperhidrose, dessèchement cutané, prurit, hyperpigmentation de la peau, eczéma Peu fréquent Anomalie de la coloration cutanée, réaction de photosensibilité Fréquent Eruptions cutanées Classe de système/organe / Terme préféré Effets indésirables tous grades/fréquence Effets indésirables de grade 3-4 / fréquence Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Spasmes musculaires, douleur osseuse, douleur et gêne musculo-squelettique et systémique Fréquent Gonflement articulaire Fréquent Faiblesse musculaire, douleur osseuse Peu fréquent Gonflement articulaire Affections du rein et des voies urinaires Fréquent HématurieA, rétention urinaire, incontinence urinaire Peu fréquent Syndrome de Fanconi acquis Fréquent Insuffisance rénale Peu fréquent Nécrose tubulaire rénale Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Dysfonctionnement érectile Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue, oedème (y compris oedème périphérique), pyrexie, syndrome pseudo-grippal (y compris pyrexie, myalgie, douleur musculo-squelettique, céphalées et raideurs) Fréquent Douleur thoracique, léthargie Fréquent Fatigue Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent ContusionA AVoir rubrique Effets indésirablesc Outre les effets indésirables ci-dessus, identifiés lors des études pivots, le tableau suivant est obtenu à partir des données collectées lors du suivi post commercialisation. Tableau 2. Résumé des effets indésirables identifiés à partir du suivi post commercialisation chez les patients traités par le lénalidomide Classe de système / organe Effets / fréquence Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Rare : Syndrome de lyse tumorale Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Indéterminé : pneumonie interstitielle Affections gastro-intestinales Indéterminé : pancréatite Affections de la peau et du tissue sous-cutané Peu fréquent : oedème de Quincke Rare : syndrome de Stevens-JohnsonA, syndrome de LyellA A Voir rubrique Effets indésirables c. c. Description de certains effets indésirables Tératogénicité Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naitre. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l'être humain. Neutropénie et thrombopénie L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone). Thrombo-embolie veineuse L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) chez les patients atteints de myélome multiple (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Infarctus du myocarde Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Troubles hémorragiques Les troubles hémorragiques sont listés dans plusieurs catégories de classes d'organe : affections du sang et du système lymphatique ; affections du système nerveux (hémorragie intracrânienne) affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; affections gastro-intestinales (saignement gingival, hémorragie hémorroïdaire, rectorragie) ; affections du rein et des voies urinaires (hématurie) ; lésions, intoxications et complications liées aux procédures (contusion) ; et affections vasculaires (ecchymoses). Réactions allergiques Des cas de réaction allergique/réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Une réaction croisée possible entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Réactions cutanées sévères Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de syndrome de Lyell ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide. Retourner au sommaire

Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Contraceptifs oraux
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n'est pas un inducteur enzymatique. Lors d'une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, aux diverses concentrations testées, n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction d'efficacité des médicaments, notamment des contraceptifs hormonaux, n'est attendue en cas d'administration de lénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 et risque probablement d'affecter d'autres enzymes ainsi que des protéines de transport. Il ne peut être exclu que l'efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

D'après les résultats des études in vitro du métabolisme chez l'être humain, le lénalidomide n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. L'administration de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses métaboliques chez l'être humain. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A.

Warfarine
L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques d'une dose unique de warfarine R et S. L'administration concomitante d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s'il existerait des interactions dans le cadre d'une utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.

Digoxine
L'administration concomitante du lénalidomide à 10 mg/jour a accru l'exposition plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14% à IC 90% (intervalle de confiance) [0,52–28,2%]. On ignore si les effets seraient différents dans un contexte thérapeutique (doses du lénalidomide plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Gélule Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 21 Retourner au sommaire

Pictogramme :

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Pharmacocinétique :

Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d'un mélange racémique. De façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.

Absorption
Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. Aucune accumulation notable du médicament n'est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56% et 44%.

Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20% de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50% de la Cmax plasmatique. Cependant, dans les essais pivots du dossier d'enregistrement ayant permis d'établir l'efficacité et la sécurité du lénalidomide dans l'indication myélome multiple, le médicament a été administré indépendamment de la prise d'aliments. Le lénalidomide peut donc être administré pendant ou en dehors des repas.

Distribution
In vitro, le lénalidomide marqué (14C) s'est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23% et 29% chez les patients atteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains.

Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01% de la dose) et il est indétectable dans le sperme d'un sujet sain trois jours après l'arrêt du médicament (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Métabolisme et excrétion
Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A du cytochrome.

La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90%, 4% du lénalidomide étant éliminés dans les fèces.

Le lénalidomide est peu métabolisé car 82% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59% et 1,83% de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure. Aux doses recommandées (5 à 25 mg/jour), la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et chez les patients atteints de myélome multiple.

Les analyses pharmacocinétiques menées chez les insuffisants rénaux indiquent que la clairance totale du médicament décroît proportionnellement à l'affaiblissement des fonctions rénales (< 50 ml/min), ce qui entraîne une augmentation de l'ASC. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour une clairance de la créatinine > 50 ml/min à plus de 9 heures en cas d'insuffisance rénale avec une clairance < 50 ml/min. Cependant, l'insuffisance rénale n'a pas eu d'incidence sur l'absorption orale du lénalidomide. La Cmax a été similaire chez les sujets sains et chez les patients insuffisants rénaux. Les ajustements posologiques recommandés en cas d'insuffisance rénale sont décrits dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard