PRADAXA 75MG GELULE 1X60 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : PRADAXA ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Hémostase et sang
Principes actifs : Dabigatran étexilate 75 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : BOEHRINGER INGELHEIM INT ®
Code cip : 3852577

Indications :

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Retourner au sommaire

Posologie :

75 mg
Posologie

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours. Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours. Pour l'une ou l'autre chirurgie, si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début. Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr) < 30 mL/min), le traitement par Pradaxa est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg/jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise, chez les patients traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone, quinidine ou vérapamil (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans cette situation, Pradaxa et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par dabigatran etexilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Sujets âgés Chez les patients âgés (plus de 75 ans), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Insuffisance hépatique Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques évaluant la prevention des ETEV après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Aucune expérience de traitement n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Poids L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Sexe Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Changement de traitement Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa Le dabigatran etexilate doit être administré 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. L'utilisation de Pradaxa n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans étant donné l'absence de données de tolérance et d'efficacité. Dose oubliée Il est recommandé de poursuivre le dabigatran etexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. Mode d'administration Les gélules de Pradaxa doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans aliments. Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Retourner au sommaire

Contre-Indications :

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients • Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) • Saignement évolutif cliniquement significatif • Lésion organique susceptible de saigner • Altération spontanée ou pharmacologique de l'hémostase • Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie • Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et le tacrolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) Retourner au sommaire

Grossesse-allaitement :

Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran etexilate. Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue. Allaitement Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par Pradaxa. Fécondité Aucune donnée disponible chez l'être humain. Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5 fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. A des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité foeto-embryonnaire associée à une augmentation des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients). Retourner au sommaire

Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Retourner au sommaire

Précautions d'emploi :

Insuffisance hépatique Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques contrôlés évaluant la prévention des ETEV après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée dans cette population. Risque hémorragique Comme avec tous les anticoagulants, le dabigatran etexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru. Au cours du traitement avec dabigatran, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement. Certains facteurs sont associés à une augmentation des taux plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (ClCr 30-50 mL/min), l'âge ≥ 75 ans, un faible poids < 50 kg, ou une co-médication avec des inhibiteurs puissants de la P-gp (par exemple amiodarone, quinidine ou vérapamil) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). L'administration d'acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel ou d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une oesophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastro-oesophagien nécessitant un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou par antihistaminique H2, augmentent le risque de saignement gastro-intestinal (GI). L'administration d'un IPP peut être envisagée pour prévenir les saignements GI. Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risques sont associés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le tableau 1 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique. Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques Age ≥ 75 ans Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran Majeur : • Insuffisance rénale modérée (ClCr 30-­50 mL/min) • Traitement concomitant avec un inhibiteur de la P-gp Mineur : • Faible poids (< 50 kg) Interactions pharmacodynamiques • AAS • AINS • Clopidogrel Pathologies / interventions associées à des risques hémorragiques particuliers • Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation • Thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes • Maladie ulcéreuse GI active • Hémorragie GI récente • Biopsie récente ou traumatisme majeur • Hémorragie intracrânienne (HIC) récente • Intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique • Endocardite bactérienne La mesure de l'activité anticoagulante du dabigatran peut être utile pour éviter une exposition excessive au dabigatran en présence de facteurs de risques associés. La mesure du temps de céphaline activée (TCA) est largement utilisée et permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Chez les patients présentant un saignement ou qui ont un risque hémorragique, le TCA peut être utile pour aider à déterminer une activité anticoagulante trop importante. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques de dabigatran élevées. Des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence. Des tests quantitatifs plus sensibles, tel que le Temps de Thrombine (TT) calibré et dilué doivent être effectués si besoin (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par Pradaxa doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (voir section Contre-indications). Peu de données sont disponibles chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté et l'origine des saignements recherchée (voir rubrique Surdosage). Les produits augmentant le risque hémorragique ne doivent pas être conjointement administrés avec Pradaxa ou doivent l'être avec prudence (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Interaction avec les inducteurs de la P-gp Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine ou la phenytoïne), ce qui doit donc être évité (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). Actes chirurgicaux et interventions Les patients sous dabigatran etexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran etexilate dans le cas d'interventions chirurgicales. Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée. Phase pré-opératoire Le tableau 2 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale. Fonction rénale (ClCr en mL/min) Demi-vie estimée (heures) Arrêt du dabigatran avant une chirurgie programmée Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure Risque standard ≥ 80 ~ 13 2 jours avant 24 heures avant ≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 jours avant 1-2 jours avant ≥ 30-< 50 ~ 18 4 jours avant 2-3 jours avant (>48 heures) Si une intervention urgente est nécessaire, le traitement par dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention. Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète. Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran etexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients. Patients avec un risque accru de saignements en période post-opératoire Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), doivent être traités avec prudence (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Ne reprendre le traitement qu'après avoir obtenu une hémostase complète. Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance de dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence. Chirurgie pour fracture de hanche Il n'existe pas de donnée concernant l'administration de Pradaxa chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé. Colorants Les gélules de Pradaxa contiennent le colorant jaune orangé (E110), qui peut être à l'origine de réactions allergiques. Retourner au sommaire

Effets indésirables :

Au total, 10 084 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude lors de quatre essais contrôlés dans la prévention des ETEV. Parmi ces patients, 5419 ont reçu 150 mg ou 220 mg/jour de Pradaxa, 389 une dose inférieure à 150 mg/jour et 1168 une dose supérieure à 220 mg/jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %. Bien que de fréquence rare dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du pronostic vital, voire même à une issue fatale. Effets indésirables Le tableau 3 présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles). Système classe organe/terme préférentiel Dabigatran etexilate 150 mg Dabigatran etexilate 220 mg Nombre de patients traités 2737 2682 Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Fréquent Fréquent Thrombopénie Peu fréquent Peu fréquent Diminution de l'hémoglobinémie Fréquent Fréquent Diminution de l'hématocrite Peu fréquent Peu fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité médicamenteuse Peu fréquent Peu fréquent Prurit Peu fréquent Peu fréquent Rash Peu fréquent Peu fréquent Urticaire Rare Rare Bronchospasme Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Hémorragie intracrânienne Peu fréquent Peu fréquent Affections vasculaires Hématome Peu fréquent Peu fréquent Hémorragie Peu fréquent Peu fréquent Hémorragie de la plaie Peu fréquent Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Epistaxis Fréquent Fréquent Affections gastro-intestinales Hémorragie gastro-intestinale Fréquent Fréquent Hémorragie rectale Peu fréquent Peu fréquent Hémorragie hémorroïdaire Peu fréquent Peu fréquent Douleurs abdominales Fréquent Fréquent Diarrhée Fréquent Fréquent Dyspepsie Fréquent Fréquent Nausée Fréquent Fréquent Ulcère gastro-intestinal Peu fréquent Peu fréquent Gastro-oesophagite Peu fréquent Peu fréquent Reflux gastro-oesophagien Peu fréquent Peu fréquent Vomissements Peu fréquent Peu fréquent Dysphagie Peu fréquent Peu fréquent Affections hépatobiliaires Augmentation de l'alanine aminotransférase Peu fréquent Peu fréquent Augmentation de l'aspartate aminotransférase Peu fréquent Peu fréquent Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction hépatique Peu fréquent Peu fréquent Augmentation des enzymes hépatiques Peu fréquent Peu fréquent Hyperbilirubinémie Peu fréquent Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hémorragie cutanée Peu fréquent Peu fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques Hémarthrose Peu fréquent Peu fréquent Affections du rein et des voies urinaires Hématurie Peu fréquent Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Hémorragie au site d'injection Rare Rare Hémorragie au site d'un cathéter Rare Rare Sécrétion sanglante Peu fréquent Peu fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Hémorragie au site d'incision Rare Rare Hémorragie traumatique Peu fréquent Peu fréquent Hématome post-interventionnel Peu fréquent Peu fréquent Hémorragie post-interventionnelle Peu fréquent Peu fréquent Anémie postopératoire Peu fréquent Peu fréquent Sécrétion post-interventionnelle Peu fréquent Peu fréquent Sécrétion de la plaie Peu fréquent Peu fréquent Actes médicaux et chirurgicaux Drainage de la plaie Peu fréquent Peu fréquent Drainage post interventionnel Rare Rare Saignement Le tableau 4 donne le nombre (%) de patients ayant présenté des événements hémorragiques au cours de la période de traitement en fonction de la dose, lors des deux essais cliniques pivots menés dans la prévention des ETEV. Dabigatran etexilate 150 mg n (%) Dabigatran etexilate 220 mg n (%) Enoxaparine n (%) Traités 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Hémorragie majeure 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Hémorragie de tout type 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) La définition des événements hémorragiques majeurs dans les études RE-NOVATE et RE-MODEL était la suivante : • hémorragie fatale • tout saignement majeur associé à une perte en hémoglobine ≥ 20 g/L (soit 1,24 mmoles/L) plus important que ce qui pouvait être attendu • tout saignement majeur plus important que prévu, demandant une transfusion de ≥ 2 unités de culots globulaires ou de sang total d'un volume supérieur à celui prévu • hémorragie symptomatique rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intrarachidienne • hémorragie nécessitant l'arrêt du traitement • hémorragie nécessitant une nouvelle intervention Une méthode de diagnostic objective était requise en cas d'hémorragie rétropéritonéale (échographie ou tomodensitométrie (TDM)) et d'hémorragie intracrânienne et intraspinale (TDM ou Imagerie à Résonance Magnétique (IRM)). 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Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires L'administration concomitante de Pradaxa avec les traitements suivants n'a pas été étudiée et pourrait augmenter le risque hémorragique : HNF, héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, ticlopidine, prasugrel, dextran, sulfinpyrazone, rivaroxaban et antagonistes de la vitamine K (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Clopidogrel : Dans une étude de phase I réalisée chez de jeunes hommes volontaires sains, l'administration concomitante de dabigatran etexilate et de clopidogrel n'a pas entraîné d'allongement supplémentaire des temps de saignement capillaire par rapport au clopidogrel en monothérapie. De plus, les valeurs d'ASCτ,ss et de Cmax,ss du dabigatran ainsi que les tests de la coagulation mesurant l'effet du dabigatran, ou l'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurant l'effet du clopidogrel n'ont quasiment pas été modifiés entre le traitement combiné et les monothérapies respectives. Avec une dose de charge de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, les valeurs d'ASCτ,ss et de Cmax,ss du dabigatran ont augmenté d'environ 30 à 40 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). AAS : L'effet de l'administration concomitante du dabigatran etexilate et d'AAS sur le risque hémorragique a été étudié chez des patients souffrant de fibrillation atriale, dans une étude de phase II dans laquelle l'AAS a été administré de façon concomitante et randomisée. Sur la base d'une analyse de régression logistique, il apparaît que l'administration concomitante d'AAS et de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour peut augmenter le risque de saignement de tout type de 12 % à 18 % (avec 81 mg d'AAS) et de 12 % à 24 % (avec 325 mg d'AAS) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). AINS : Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée n'ont pas été associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration avec le dabigatran etexilate. En administration prolongée, les AINS ont augmenté le risque hémorragique d'environ 50 % pour le dabigatran et la warfarine. En raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée, notamment avec les AINS à demi-vie d'élimination supérieure à 12 heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). HBPM : L'utilisation concomitante d'HBPM, telle que l'énoxaparine, et de dabigatran etexilate n'a pas fait l'objet d'étude spécifique. Après l'administration sur 3 jours de 40 mg d'énoxaparine s.c. une fois par jour, l'exposition au dabigatran 24 heures après la dernière dose d'énoxaparine, était légèrement inférieure à celle observée après l'administration de dabigatran etexilate seul (dose unique de 220 mg). Une activité anti-FXa/FIIa plus élevée a été observée après l'administration de dabigatran etexilate associée à un pré-traitement par énoxaparine par rapport à celle observée après un traitement par dabigatran etexilate seul. Cela serait dû à un effet rémanent du traitement par énoxaparine, et n'est pas considéré comme pertinent cliniquement. Le pré-traitement par énoxaparine n'a pas eu d'effet significatif sur d'autres tests d'anticoagulation liés au dabigatran. Interactions liées au profil métabolique du dabigatran etexilate et du dabigatran Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran. Interactions avec des transporteurs Inhibiteurs de la P-gp Le dabigatran etexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant de la P-gp (tel que l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole et la clarithromycine) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran. Bien que non spécifié, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Un test de la coagulation permet d'identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une augmentation de l'exposition au dabigatran (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et le tacrolimus sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications). La prudence est nécessaire avec les autres inhibiteurs puissants de la P-gp tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Kétoconazole : Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l'ASC0-∞ et de la Cmax du dabigatran respectivement de 138 % et 135 % après une dose unique de 400 mg, et respectivement de 153 % et 149 % après des doses multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour. Le kétoconazole n'a pas eu d'incidence sur le temps d'obtention du pic, la demi-vie terminale et le temps moyen de résidence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement concomitant avec du kétoconazole administré par voie systémique est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). Amiodarone : Lors de l'administration concomitante de Pradaxa et d'une dose unique de 600 mg d'amiodarone par voie orale, l'étendue et le taux de l'absorption de l'amiodarone et de son métabolite actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L'ASC et la Cmax du dabigatran ont respectivement augmenté d'environ 60 % et 50 %. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été complètement élucidé. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la possibilité d'une interaction médicamenteuse persiste pendant plusieurs semaines après l'arrêt de l'amiodarone (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à l'amiodarone, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Quinidine : La quinidine a été administrée à la dose de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à une dose totale de 1000 mg. Le dabigatran etexilate a été donné deux fois par jour pendant 3 jours consécutifs, le 3ème jour avec ou sans quinidine. L'ASCτ,ss et la Cmax,ss du dabigatran étaient augmentées en moyenne respectivement de 53 % et 56 % avec l'utilisation concomitante de quinidine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et quinidine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la quinidine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Vérapamil : Lorsque le dabigatran etexilate (150 mg) a été co-administré à du vérapamil par voie orale, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont été augmentés mais l'amplitude de cette modification diffère en fonction du moment de l'administration et de la formulation du vérapamil (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). La plus grande augmentation de l'exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d'une formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cmax d'environ 180 % et de l'ASC d'environ 150 %). L'effet a été progressivement diminué lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée (augmentation de la Cmax d'environ 90 % et de l'ASC d'environ 70 %) ou lors de l'administration de doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cmax d'environ 60 % et de l'ASC d'environ 50 %). Par conséquent, une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est co-administré à du vérapamil. Chez les patients ayant une fonction rénale normale après une chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou, et recevant de façon concomitante du dabigatran etexilate et du vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une prise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante avec du dabigatran etexilate et du vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé au vérapamil, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil était administré 2 heures après la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cmax d'environ 10 % et de l'ASC d'environ 20 %). Ceci s'explique par l'absorption complète du dabigatran après 2 heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Clarithromycine : Lorsque la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a été administrée en même temps que le dabigatran etexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ 19 % et de la Cmax d'environ 15 % a été observée sans problème de tolérance clinique. Cependant, chez les patients recevant du dabigatran, une interaction cliniquement pertinente ne peut être exclue en cas d'association à la clarithromycine. Par conséquent, une surveillance étroite doit être effectuée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la clarithromycine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée. L'association du dabigatran avec les inhibiteurs puissants de la P-gp tels que l'itraconazole, le tacrolimus et la ciclosporine n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques mais d'après les résultats in vitro, un effet similaire à celui observé avec le kétoconazole est attendu. L'administration concomitante du dabigatran avec l'itraconazole, le tacrolimus et la ciclosporine est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Aucun résultat clinique ou in vitro n'est disponible pour le posaconazole ; l'administration concomitante avec Pradaxa n'est donc pas recommandée. Les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration concomitante de Pradaxa et de dronédarone n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Inducteurs de la P-gp L'administration concomitante d'un inducteur de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine ou la phénytoine) devrait entraîner une diminution des concentrations de dabigatran et doit être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Rifampicine : Un pré-traitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué le pic total de dabigatran et l'exposition totale respectivement de 65,5 et 67 %. Au 7ème jour d'arrêt du traitement par la rifampicine, l'effet inducteur était diminué entraînant une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la biodisponibilité n'a été observée après 7 jours de plus. Autres médicaments ayant une incidence sur la P-gp Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, seul ou en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase ont une incidence sur la P-gp (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n'ont pas été étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec Pradaxa. Substrats de la P-gp Digoxine : Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de Pradaxa et de digoxine, aucun changement concernant l'exposition à la digoxine, et aucune modification cliniquement significative concernant l'exposition au dabigatran n'ont été observés. pH gastrique Pantoprazole : Une diminution d'environ 30 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de dabigatran en fonction du temps a été observée après administration concomitante de Pradaxa et de pantoprazole. Au cours d'essais cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont été administrés conjointement à Pradaxa sans que cela ne se traduise par une diminution de l'efficacité de Pradaxa. Ranitidine : Aucun effet cliniquement significatif sur l'étendue de l'absorption du dabigatran n'a été observé après l'administration concomitante de Pradaxa et de ranitidine. Retourner au sommaire

Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Gélule Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 6 Plaquettes prédécoupées de 10 Retourner au sommaire

Pictogramme :

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Pharmacocinétique :

Après administration orale, le dabigatran etexilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran etexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d'environ 6,5 % après administration orale de Pradaxa. Après administration orale de Pradaxa chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une Cmax atteinte 0,5 à 2 heures après la prise. Absorption Une étude évaluant l'absorption post-opératoire du dabigatran etexilate 1 à 3 heures après l'intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période post-opératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l'effet de divers facteurs contributifs tels que l'anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendamment de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l'absorption n'était habituellement lente et retardée que le jour de l'intervention chirurgicale. Les jours suivants, l'absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise. La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic. La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % lorsque l'on ouvre l'enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer Pradaxa sous forme de granules au lieu de la gélule entière. Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l'administration au patient afin d'éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran etexilate. Par conséquent, les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules et de ne pas avaler les granules seuls (par exemple, saupoudrés sur la nourriture ou dans des boissons) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Distribution La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre le tableau 8, la demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale. Métabolisme et élimination Le métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %). L'excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l'injection a été de 88 à 94 %. Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d'autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles. Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire. Populations particulières Insuffisance rénale Dans des études de phase I, l'exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de Pradaxa est environ 2,7 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10-30 mL/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Tableau 8 : Demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale altérée. Taux de filtration glomérulaire (ClCr) [mL/min] Demi-vie moyenne (Coeff. de Variation CV% ; variation) [h] ≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) ≥ 50- < 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) ≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) ≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) Patients âgés Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l'ASC et de plus de 25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes. L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31 % chez les sujets > 75 ans et un taux résiduel inférieur de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Poids corporel Les concentrations résiduelles de dabigatran étaient d'environ 20 % inférieures chez les patients pesant plus de 100 kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100 kg. La majorité (80,8 %) des sujets pesaient≥ 50 kg et < 100 kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Les données cliniques sont limitées chez les patients pesant≤ 50 kg. Sexe L'exposition à la substance active dans les études sur la prévention primaire des ETEV était plus élevée d'environ 40 à 50 % chez les femmes ; aucune adaptation de la dose n'est recommandée. Origine ethnique D'après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois. Interactions pharmacocinétiques La prodrogue dabigatran etexilate, contrairement au dabigatran, est un substrat de la P-gp, transporteur d'efflux. Par conséquent, les co-médications avec des inhibiteurs (amiodarone, vérapamil, clarithromycine, quinidine et kétoconazole) et des inducteurs (rifampicine) de la P-gp ont été étudiées (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des études d'interactions in vitro n'ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n'ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l'atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-gp) et le diclofénac (CYP2C9).

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard