MULTAQ 400MG CPR 60 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : MULTAQ ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Cardiologie et angéiologie
Principes actifs : Dronédarone 400 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 83.39 €
Taux de remboursement : 65 %
Laboratoire : SANOFI-AVENTIS ®
Code cip : 3990167

Indications :

MULTAQ est indiqué chez les patients adultes cliniquement stables présentant un antécédent de fibrillation auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente, afin de prévenir les récidives de FA ou de ralentir la fréquence cardiaque (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Communiqué de l’EMEA du 22/09/2011:

L'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments ne confirme la balance bénéfice/risque positive de l'antiarythmique Multaq (dronédarone) que pour certains patients. Elle procède donc à des restrictions concernant cette spécialité, notamment en termes d'indications désormais limitées au "maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients adultes cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante".
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Posologie :

400 mg
Le traitement par MULTAQ peut être initié en ambulatoire. La posologie recommandée est de 400 mg deux fois par jour chez l'adulte au moment des repas : • un comprimé le matin • un comprimé le soir.

Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris lors d'un traitement par MULTAQ (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante sera prise à l'heure habituelle et ne devra pas être doublée. Le traitement par antiarythmique de classe I ou III (tels que la flécaïnide, la propafénone, la quinidine, le disopyramide, le dofétilide, le sotalol, l'amiodarone) doit être arrêté avant l'initiation de MULTAQ (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques). Population pédiatrique : La tolérance et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Sujets âgés : L'efficacité et la tolérance ont été similaires chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Bien que l'exposition plasmatique chez les femmes âgées ait été augmentée dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez des sujets sains, un ajustement posologique n'est pas considéré nécessaire (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique : En l'absence de données, MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications et Mises en garde et Précautions d'emploi). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance rénale : MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr) <30 ml/min) (voir rubique Contre-indications). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les autres patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Retourner au sommaire

Contre-Indications :

• Hypersensibilité à la substance active, ou à l'un des excipients • Blocs auriculo-ventriculaires des 2ème et 3ème degrés ou maladie du sinus (à l'exception des patients appareillés avec un stimulateur cardiaque en activité) • Bradycardie <50 battements par minute (bpm) • Patients présentant des conditions hémodynamiques instables incluant les patients avec des symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou lors d'un effort minime (correspondant aux patients de classe IV NYHA et de classe III NYHA instables) • Utilisation simultanée avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone, le ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) • Médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, la terfénadine et certains macrolides oraux(tels que l'érythromycine),les antiarythmiques de classe I et III (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) • Intervalle QTc Bazett ≥ 500 millisecondes • Insuffisance hépatique sévère • Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min).

Alerte AFSSAPS du 18/10/11:

Multaq est désormais contre-indiqué chez les patients avec un état hémodynamique instable ; des antécédents d'insuffisance cardiaque ou actuellement en insuffisance cardiaque ou présentant une dysfonction systolique du ventricule gauche ; une FA permanente et une toxicité hépatique ou pulmonaire liée à l'utilisation antérieure d'amiodarone.

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Grossesse-allaitement :

Fécondité Les études chez l'animal n'ont pas démontré d'altération de la fécondité. Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). MULTAQ n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Allaitement On ne sait pas si la dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec MULTAQ en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Retourner au sommaire

Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Retourner au sommaire

Précautions d'emploi :

Patients avec une insuffisance cardiaque stable de classe III NYHA ou avec une FEVG <35% En raison des résultats non élucidés de l'étude ANDROMEDA, l'utilisation de la dronédarone chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe III NYHA instables et de classe IV NYHA est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques). Du fait d'une expérience limitée chez les patients stables ayant présenté un épisode récent (1 à 3 mois) d'insuffisance cardiaque de classe III NYHA ou une Fraction d'Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) <35%, l'utilisation de MULTAQ n'est pas recommandée. Patients présentant une insuffisance cardiaque récente ou s'aggravant pendant le traitement
L'utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe IV NYHA et de classe III instable (voir rubrique Contre-indications). Des cas spontannés d'insuffisance cardiaque récente ou s'aggravant pendant le traitement avecMULTAQ ont été rapportés. Les patients doivent être informés de consulter un médecin en cas d'apparition ou d'aggravation de symptomes d'insuffisance cardiaque tels que prise de poids, oedème, ou dyspnée croissante. En cas d'apparition ou d'aggravation d'insuffisance cardiaque, la suspension ou l'arrêt de MULTAQ doit être envisagé.

Insuffisance hépatique
Des atteintes hépatocellulaires incluant des insuffisances hépatiques aiguës mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportées chez des patients traités par MULTAQ au cours du suivi après sa commercialisation. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement par la dronédarone puis renouvelés tous les mois pendant 6 mois, puis à 9 mois et à 12 mois, puis régulièrement par la suite.
Si les ALAT (alanine aminotransférases) sont≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), lestaux doivent être contrôlés dans les 48 à 72 heures. Si ces taux sont confirmés comme étant≥ 3 x LSN après contrôle, le traitement par la dronédarone doit être interrompu. Un suivi clinique rapproché des patients et des explorations appropriées doivent être poursuivis jusqu’à normalisation des ALAT.
Les patients doivent signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d’atteinte hépatique potentielle (tel que survenue d’une douleur abdominale prolongée, anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, ictère, urines foncées ou démangeaisons).
Conduite à tenir en cas d'augmentation de la créatinine plasmatique Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique 7 jours après l'initiation du traitement par la dronédarone. Une augmentation de la créatinine plasmatique a été observée chez les sujets sains et les patients traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Cette augmentation apparait précocément après le début du traitement et atteint un plateau après 7 jours. En cas d'augmentation de la créatinémie, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle référence, sachant que cette augmentation peut être observée sous dronédarone. Une augmentation de la créatinémie ne doit pas nécessairement entraîner l'arrêt d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou un inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine II (ARA II). Patients insuffisants rénaux MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une ClCr <30 ml/min (voir rubrique Contre-indications). Perturbations électrolytiques Comme les médicaments antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez les patients en hypokaliémie, tout déficit potassique ou magnésique doit être corrigé avant l'initiation et pendant le traitement par la dronédarone. Allongement de l'intervalle QT L'activité pharmacologique de la dronédarone peut entraîner un allongement modéré de l'intervalle QTc Bazett (environ 10 msec), liée à une prolongation de la repolarisation. Ces modifications sont liées à l'effet thérapeutique de la dronédarone et non le reflet d'une toxicité. Un suivi, comprenant un ECG (électrocardiogramme), est recommandé pendant le traitement. Si l'intervalle QTc Bazett est ≥500 millisecondes, la dronédarone doit être arrêtée (voir rubrique Contre-indications). Sur la base de l'expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène et a démontré une diminution de la mortalité d'origine arythmique dans l'étude ATHENA (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Néanmoins, des effets arythmogènes peuvent apparaître dans des situations particulières telles qu'une administration simultanée de médicaments favorisant une arythmie et/ou des perturbations électrolytiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Patients intolérants au galactose En raison de la présence de lactose, les patients ne doivent pas prendre ce médicament en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase Lapp. Interactions (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) Les médicaments puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis sont déconseillés. Les IMAO pourraient diminuer la clairance du métabolite actif de la dronédarone et doivent être en conséquence utilisés avec précaution. L'administration de la dronédarone chez des patients recevant de la digoxine peut augmenter la digoxinémie plasmatique et favoriser l'apparition de signes ou symptômes de toxicité liée à la digoxine. Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée, et la posologie de la digoxine doit être diminuée de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction atrioventriculaire est également possible. La co-administration de bêtabloquants ou d'inhibiteurs calciques avec un effet dépresseur sur les noeuds sinusal et auriculo-ventriculaire doit être réalisée avec précaution. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l'ECG. Un ECG doit être réalisé au moment de l'introduction de la dronédarone chez les patients déjà sous inhibiteurs calciques ou bêtabloquants et leur posologie adaptée, si besoin. Les statines doivent être utilisées avec précaution. Une posologie initiale et d'entretien plus faible doit être considérée avec une surveillance de l'apparition de signes cliniques de toxicité musculaire.
L’INR (International Normalized Ratio) doit être étroitement surveillé après l’initiation de la dronédarone chez les patients recevant un traitement par antivitamines K conformément à leur RCP (Résumé des Caractéristiques Produit). Les patients traités par la dronédarone doivent être prévenus que la prise de jus de pamplemousse doit être évitée. Dabigatran
La dronédarone augmente l’exposition au dabigatran (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Aucune donnée clinique relative à l’association de ces 2 médicaments chez les patients présentant une fibrillation auriculaire n’est disponible. Cette association n’est pas recommandée.

Alerte AFSSAPS du 18/10/11 :


Multaq est désormais contre-indiqué chez les patients avec un état hémodynamique instable; des antécédents d'insuffisance cardiaque ou actuellement en insuffisance cardiaque ou présentant une dysfonction systolique du ventricule gauche; une FA permanente et une toxicité hépatique ou pulmonaire liée à l'utilisation antérieure d'amiodarone. Une surveillance étroite et régulière des fonctions cardiaque, hépatique et pulmonaire doit être effectuée au cours du traitement par Multaq. Le traitement des patients recevant actuellement Multaq doit être réévalué lors de leur prochaine consultation afin de s’assurer qu’ils restent éligibles à un traitement par Multaq, conformément à son nouveau Résumé des Caractéristiques du Produit. Retourner au sommaire

Effets indésirables :

a. Résumé du profil de tolérance Le profil de tolérance de la dronédarone 400 mg deux fois par jour chez les patients avec une fibrillation auriculaire (FA) ou un flutter atrial (FLA) repose sur 5 études contrôlées versus placebo, totalisant 6285 patients randomisés (3282 patients ont reçu la dronédarone 400 mg deux fois par jour, et 2875 ont reçu le placebo). La durée moyenne d'exposition au cours de ces études a été de 13 mois. Dans l'étude ATHENA, le suivi maximum a été de 30 mois. L'évaluation des facteurs intrinsèques tels que le sexe ou l'âge sur l'incidence des événements indésirables tout traitement confondu a montré une interaction avec le sexe (féminin) sur l'incidence des événements indésirables graves ou non. Dans les essais cliniques, les arrêts prématurés dus à un événement indésirable sont apparus chez 11,8% des patients traités par la dronédarone et chez 7,7% du groupe placebo. Les principales causes d'arrêt du traitement avec MULTAQ ont été les troubles gastro-intestinaux (3,2% des patients versus 1,8% dans le groupe placebo). Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour dans les 5 études ont été les diarrhées, les nausées et les vomissements, fatigue et asthénie. b. Tableau des effets indésirables Le tableau 1 ci-dessous présente les effets indésirables associés à la dronédarone 400 mg deux fois par jour chez les patients en FA ou FLA, par classe de système d'organes et suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau1 : effets indésirables Système classe-organe Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) Affections du système nerveux Dysgueusie Agueusie Affections cardiaques Insuffisance cardiaque congestive (voir sous-rubrique c) Bradycardie Affections gastro-intestinales Diarrhées Vomissements Nausées Douleurs abdominales Dyspepsie Affections hépatobiliaires Anomalies des tests de la fonction hépatique Atteinte hépatocellulaire, incluant insuffisance hépatiqueaiguë mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash (incluant rash généralisé, maculaire, maculo-papulaire) Prurit Erythèmes (incluant érythème et rash érythémateux) Eczéma Réaction de photosensibilité Dermatite allergique Dermatite Troubles généraux et anomalies liées à l'administration Fatigue Asthénie Investigations Augmentation de la créatinémie* Allongement du QTc Bazett# * ≥10% 5 jours après l'initiation du traitement # >450 msec chez l'homme, >470 msec chez la femme c. Description de certains effets indésirables Dans les 5 études contrôlées vs placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2 % vs 10,9 %). Ce taux doit être considéré dans le contexte d'une incidence sous-jacente élevée d'insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été également rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Retourner au sommaire

Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP3A4 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ). En conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent potentiellement agir sur la dronédarone. La dronédarone est un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur faible du CYP2D6 et un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp). La dronédarone peut donc potentiellement interagir sur les médicaments substrats des glycoprotéines P, du CYP3A4 ou du CYP2D6. La dronédarone et/ou ses métabolites peuvent également inhiber in vitro les familles de protéines de transport d'anions organiques (OAT), de polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) et de transporteurs de cations organiques (OCT). La dronédarone n'est pas un inhibiteur potentiellement significatif des CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 and CYP2B6. Une interaction pharmacodynamique potentielle peut aussi être observée avec les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les digitaliques. Médicaments induisant des torsades de pointes Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux (tels que l'érythromycine), la terfénadine et les antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués en raison du risque arythmogène potentiel (voir rubrique Contre-indications ). De plus, la co-administration de bêtabloquants ou de digoxine doit être réalisée avec précaution. Effets d'autres médicaments sur MULTAQ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 L'administration de doses répétées de 200 mg par jour de kétoconazole a entrainé une exposition à la dronédarone augmentée de 17 fois. En conséquence, l'utilisation concomitante du kétoconazole, ainsi que d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, le ritonavir, la télithromycine, la clarithromycine ou la néfazodone, est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ). Inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4: Erythromycine L'érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointes et, par conséquent, est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications ). Des doses répétées d'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont entrainé une augmentation de 3,8 fois l'exposition à la dronédarone. Inhibiteurs calciques Les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le vérapamil sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4. De plus, en raison de leur propriétés bradycardisantes, le vérapamil et le diltiazem peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Des doses répétées de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et de nifédipine (20 mg deux fois par jour) ont entrainé une augmentation de l'exposition à la dronédarone respectivement de 1,7; 1,4 et 1,2 fois. La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a également augmenté l'exposition aux inhibiteurs calciques (1,4 fois pour le vérapamil et 1,5 fois pour la nisoldipine). Dans les études cliniques, 13% des patients ont reçu des inhibiteurs calciques en association avec la dronédarone. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque d'hypotension, de bradycardie et d'insuffisance cardiaque. En général, en raison du risque d'interaction pharmacocinétique et d'une possible interaction pharmacodynamique, les inhibiteurs calciques avec effets dépresseurs sur le noeud sinusal et le noeud auriculo-ventriculaire tels que le vérapamil et le diltiazem, doivent être utilisés avec prudence en cas d'association avec la dronédarone. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l'ECG. Chez les patients déjà sous inhibiteurs calciques au moment de l'introduction de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de l'inhibiteur calcique doit être adaptée, si besoin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Autres inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4 D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d'augmenter l'exposition à la dronédarone. Inducteurs du CYP3A4 La rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue l'exposition à la dronédarone de 80% sans modifications majeures sur son métabolite actif. En conséquence, la co-administration de la rifampicine et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis, est déconseillée car ils diminuent l'exposition à la dronédarone. Inhibiteurs de la MAO Dans une étude in vitro la MAO a été impliquée dans le métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques ) . Effets de MULTAQ sur d'autres médicaments Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4 • Statines La dronédarone peut augmenter l'exposition aux statines qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp. La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté respectivement par 4 et 2 fois l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide. On peut s'attendre à ce que la dronédarone augmente également l'exposition à la lovastatine et l'atorvastatine dans la même proportion que la simvastatine. Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et l'atorvastatine (ayant entrainé une augmentation moyenne de 1,7 fois l'exposition de l'atorvastatine). Dans les essais cliniques, il n'y a pas de signal suggérant un problème de tolérance lors de la co-administration de la dronédarone avec des statines métabolisées par le CYP3A4. Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et les statines transportées par l'OATP, telles que la rosuvastatine (ayant entrainé une augmentation moyenne de 1,4 fois l'exposition de la rosuvastatine). Les statines à doses élevées augmentant le risque de myopathie, la co-administration des statines doit être réalisée avec précaution. Une posologie initiale et d'entretien plus faible doit être considérée en fonction du résumé des caractéristiques du produit en vigueur des statines avec une surveillance pour détecter l'apparition éventuelle de signes cliniques de toxicité musculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). • Inhibiteurs calciques L'interaction de la dronédarone avec les inhibiteurs calciques est décrite ci-dessus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). • Sirolimus, tacrolimus La dronédarone pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du tacrolimus et du sirolimus. La surveillance de leurs concentrations plasmatiques et un ajustement approprié de leur posologie est recommandée en cas de co-administration avec la dronédarone. • Contraceptifs oraux Aucune diminution de l'éthinylestradiol et de lévonorgestrel n'a été observée chez les sujets sains recevant de la dronédarone (800 mg deux fois par jour) et sous contraceptif oral. Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP2D6 : bêtabloquants, antidépresseurs • bêtabloquants La dronédarone peut augmenter l'exposition aux bêtabloquants métabolisés par le CYP2D6. De plus, les bêtabloquants peuvent interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. La dronédarone à la posologie de 800 mg par jour a augmenté l'exposition du métoprolol de 1,6 fois et celle du propranolol de 1,3 fois (soit un niveau bien inférieur que la différence de 6 fois observée entre les patients métaboliseurs lents et rapides du CYP2D6). Dans les essais cliniques, il a été observé une fréquence des bradycardies plus élevée lors de la co-administration de la dronédarone avec des bêtabloquants. En raison de l'interaction pharmacocinétique et d'une possible interaction pharmacodynamique, les bêtabloquants doivent être utilisés avec précaution lors de la co-administration avec la dronédarone. Ces médicaments doivent être instaurés à faible dose et une augmentation posologique doit être réalisée seulement après une évaluation de l'ECG. Chez les patients déjà sous bêtabloquants au moment de l'initation de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de bêtabloquant doit être ajustée si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). • Antidépresseurs La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP2D6 chez l'homme, une interaction limitée sur les antidépresseurs métabolisés par le CYP2D6 est attendue. Interaction avec les substrats de la P-gp • Digoxine La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition à la digoxine de 2,5 fois par inhibition du transporteur gp-P. De plus, les digitaliques peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est possible. Dans les essais cliniques, une élévation des taux de digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux, indiquant une toxicité des digitaliques ont été observés lors de la co-administration de la dronédarone avec les digitaliques. La dose de digoxine doit être diminuée d'environ 50%, la digoxinémie doit être étroitement surveillée, un suivi clinique et électrocardiographique est recommandé.

• Dabigatran Lors de l’administration de 150 mg de dabigatran etexilate en une prise par jour, en association à 400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l’AUC de 0 à 24 heures et la Cmax du dabigatran étaient augmentées de 100% et 70%, respectivement. Aucune donnée clinique relative à l’association de ces 2 médicaments chez les patients présentant une fibrillation auriculaire n’est disponible. Cette association n’est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Interaction avec la warfarine et losartan (substrats du CYP2C9) • Warfarine et autres antivitamines K La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07. Cependant, des élévations cliniquement significatives de l’INR (≥ 5) ont été généralement rapportées au cours de la première semaine de traitement par la dronédarone chez des patients recevant un traitement anticoagulant. En conséquence, l’INR doit être étroitement surveillé après l’initiation de la dronédarone chez les patients recevant un traitement par antivitamines K conformément à leur RCP (Résumé des Caractéristiques Produit). • Losartan et autres ARAII (inhibiteurs des récepteurs à l’angiotensine II) Aucune interaction n’a été observée entre la dronédarone et le losartan et une interaction entre la dronédarone et les autres ARAII n’est pas attendue. Interaction avec la théophylline (substrat du CYP1A2) La dronédarone 400 mg deux fois par jour n'augmente pas la concentration à l'équilibre de la théophylline. Interaction avec la metformine (substrat de l'OCT1 et de l'OCT2) Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et la metformine, substrat de l'OCT1 et de l'OCT2. Interaction avec l'oméprazole (substrat du CYP2C19) La dronédarone n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'oméprazole, substrat du CYP2C19. Interaction avec le clopidogrel La dronédarone n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite actif. Autre information Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament augmentant le pH gastrique sans aucun effet sur le cytochrome P450, n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la dronédarone. Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4) Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse trois fois par jour ont augmenté de 3 fois l'exposition à la dronédarone. En conséquence, les patients traités par la dronédarone devront être informés d'éviter de prendre des boissons à base de jus de pamplemousse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Retourner au sommaire

Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Comprimé pelliculé Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 60 Retourner au sommaire

Pictogramme :

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Pharmacocinétique :

Absorption Après administration orale, en présence de nourriture, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70%). Cependant, en raison d'un premier passage métabolique présystémique, la biodisponibilité absolue de la dronédarone (prise avec l'alimentation) est de 15%. Une prise de nourriture concomitante augmente la biodisponibilité de la dronédarone de 2 à 4 fois en moyenne. Après admistration orale en présence de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de la dronédarone et de son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après administration répétée de 400 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 4 à 8 jours de traitement et le facteur d'accumulation de la dronédarone varie de 2,6 à 4,5. La concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibre de la dronédarone se situe entre 84 et 147 ng/ml et l'exposition au métabolite principal N-débutylé est semblable à celle du produit parent. Les paramètres pharmacocinétiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé s'écartent modérément de la dose proportionalité : une augmentation de 2 fois la dose correspond approximativement à une augmentation de 2,5 et 3,0 fois pour la Cmax et l'AUC, respectivement. Distribution La liaison in vitro aux protéines plasmatiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé est respectivement de 99,7% et 98,5% et n'est pas saturable. Les deux produits se lient principalement à l'albumine. Après administration intraveineuse (IV) le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est compris entre 1 200 et 1 400 l. Métabolisme La dronédarone est fortement métabolisée, principalement par le CYP 3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La voie métabolique principale inclut une N-débutylation formant le principal métabolite actif circulant suivi d'une oxydation et d'une désamination oxydative, formant le métabolite inactif, l'acide propanoïque, suivie d'une oxydation et enfin d'une oxydation directe. Les Monoamines Oxydases participent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais 3 à 10 fois moins puissante que celle de la dronédarone. Ce métabolite contribue à l'activité pharmacologique de la dronédarone chez l'homme. Elimination Après administration orale, environ 6% de la dose marquée est excrétée dans l'urine principalement sous forme de métabolites (aucun produit inchangé n'est excrété dans l'urine) et 84% sont excrétés dans les fécès principalement sous forme de métabolites. Après administration IV, la clairance plasmatique de la dronédarone est comprise entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d'élimination finale de la dronédarone est d'environ 25-30 heures et celle de son métabolite N-débutylé d'environ 20-25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma au cours des 2 semaines suivant l'arrêt du traitement à 400 mg deux fois par jour. Populations spécifiques La pharmacocinétique de la dronédarone chez des patients ayant une fibrillation auriculaire est cohérente avec celle des sujets sains. Le sexe, l'âge et le poids sont des facteurs qui influencent la pharmacocinétique de la dronédarone. Chacun de ces facteurs a une influence limitée sur la dronédarone. Sexe Chez la femme, l'exposition à la dronédarone et à son métabolite N-débutylé est en moyenne 1,3 à 1,9 fois plus élevée que chez l'homme. Sujets âgés Sur l'ensemble des sujets inclus dans les études cliniques de la dronédarone, 73% avaient 65 ans et plus, et 34% avaient 75 ans et plus. Chez des patients âgés de 65 ans et plus, l'exposition à la dronédarone était plus élevée de 23% par rapport à celle des patients de moins de 65 ans. Insuffisance hépatique Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition à la dronédarone libre est multipliée par deux. Celle du métabolite actif est diminuée de 47% (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué (voir rubrique Contre-indications). Insuffisance rénale L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué par une étude spécifique. On ne s'attend pas à ce qu'une insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la dronédarone du fait qu'il n'y a pas d'excrétion urinaire de produit inchangé et que seulement environ 6% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard