INCIVO 375MG FL CPR 4X42 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : INCIVO ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Infectiologie - Parasitologie
Principes actifs : Télaprévir 375 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : JANSSEN CILAG INTERNAT NV ®
Code cip : 2173785

Indications :

INCIVO, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au virus VHC de génotype 1, chez les patients adultes ayant une maladie hépatique compensée (y compris ceux ayant une cirrhose) :
- soit naïfs de traitement ;
- soit ayant préalablement été traités par l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine, y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Retourner au sommaire

Posologie :

375 mg
Le traitement par INCIVO doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique. Posologie Une dose de 750 mg d'INCIVO (deux comprimés pelliculés de 375 mg) doit être prise par voie orale toutes les 8 heures avec de la nourriture (la dose quotidienne totale est de 6 comprimés (ou 2 250 mg)). Prendre INCIVO sans nourriture ou sans respecter l'intervalle de temps entre deux doses peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique d'INCIVO. INCIVO doit être administré en association avec la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou -2b. Pour le choix du peginterféron alfa-2a ou -2b veuillez consulter les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques. Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques au peginterféron alfa et à la ribavirine, les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments doivent être consultés. Durée du traitement - Adultes naïfs de traitement et rechuteurs à un précédent traitement Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirinependant une durée de 12 semaines. - Les patients avec un taux d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indétectable aux semaines 4 et 12 reçoivent 12 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 24 semaines. - Les patients avec un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4 ou à la semaine 12 reçoivent 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 48 semaines. - Chez tous les patients ayant une cirrhose, indépendamment de l'obtention de l'indétectabilité de l'ARN du VHC aux semaines 4 ou 12, 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, sont recommandées, soit une durée totale de traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12 afin de déterminer la durée du traitement. Dans les études de phase 3, une technique sensible par PCR en temps réel avec une limite de quantification de 25 UI/ml et une limite de détection de 10-15 UI/ml a été utilisée pour déterminer si les taux d'ARN du VHC étaient indétectables (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Un ARN du VHC détectable mais en dessous du seuil inférieur de quantification ne doit pas être considéré comme « indétectable » pour décider de la durée du traitement car ceci pourrait conduire à une durée de traitement insuffisante et à des taux de rechute plus élevés. Voir le tableau 1 pour les recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine. Durée du traitement - Adultes préalablement traités répondeurs partiels ou répondeurs nuls au précédent traitement Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines, suivi d'un traitement par peginterféron alfa et ribavirine seuls (sans INCIVO) pour une durée totale de traitement de 48 semaines. Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12. Voir le tableau 1 pour des recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine. Chez tous les patients Dans la mesure où les patients ayant des réponses virales insuffisantes ont très peu de chance d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS), il est recommandé d'arrêter le traitement chez les patients ayant des taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 (se reporter au tableau 1). Tableau 1 : Recommandations pour l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine. Médicaments ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 de traitementa ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 12 de traitementa INCIVO Arrêt définitif Fin du traitement par INCIVO Peginterféron alfa et ribavirine Arrêt définitif a traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine. Ces recommandations peuvent ne pas avoir la même applicabilité lorsqu'une phase de traitement initiale par peginterféron alfa et ribavirine a été utilisée avant le début du traitement par INCIVO (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques). Dans les études de phase 3, aucun des patients ayant un taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 n'a atteint une RVS lors de la poursuite du traitement par peginterféron alfa et ribavirine. Parmi les patients naïfs de traitement dans les études de phase 3, 4 patients sur16 (25%) ayant un taux d'ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et 1 000 UI/ml à la semaine 4 ont obtenu une RVS. Parmi les patients ayant un taux d'ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et 1 000 UI/ml à la semaine 12, 2 patients sur 8 (25%) ont obtenu une RVS. Chez les répondeurs nuls à un précédent traitement, la réalisation d'un dosage supplémentaire de l'ARN du VHC entre les semaines 4 et 12 doit être envisagée. Si la concentration d'ARN du VHC est > 1 000 UI/ml, INCIVO, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés. Chez les patients recevant un traitement d'une durée totale de 48 semaines, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24 ou à la semaine 36. INCIVO doit être administré avec le peginterféron alfa et la ribavirine pour éviter un échec thérapeutique. Afin d'éviter un échec thérapeutique, il ne faut pas réduire la dose d'INCIVO ni interrompre le traitement. Si le traitement par INCIVO est arrêté en raison d'effets indésirables ou d'une réponse virologique insuffisante, il ne doit pas être réintroduit. Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) du peginterféron alfa et de la ribavirine pour les recommandations concernant la modification de la posologie, l'interruption, l'arrêt ou la reprise de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). En cas d'oubli d'une dose d'INCIVO dans les 4 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d'INCIVO avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l'oubli est constaté plus de 4 heures après l'horaire de la prise habituelle d'INCIVO, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel. Populations particulières Insuffisance rénale Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr ≤ 50 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients non-infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale sévère, aucune modification cliniquement significative de l'exposition au télaprévir n'a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, aucune adaptation posologique d'INCIVO n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale. Aucune donnée clinique concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients sous hémodialyse n'est disponible. Se reporter aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min. Insuffisance hépatique INCIVO n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C, score ≥ 7) ou une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucune adaptation posologique d'INCIVO n'est nécessaire lorsqu'il est administré à des patients atteints d'hépatite C ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6). Se reporter également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, qui sont contre-indiqués en cas de score de Child-Pugh ≥ 6. Sujets âgés Les données cliniques concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC âgés de 65 ans et plus sont limitées. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés en entier (c'est-à-dire sans les mâcher, les croquer ou les dissoudre). Retourner au sommaire

Contre-Indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Administration concomitante avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent l'alfuzosine, l'amiodarone, le bépridil, la quinidine, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle (la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine, le sildénafil ou le tadalafil (uniquement lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire) et le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale.

Administration concomitante avec les antiarythmiques de classe Ia ou III, à l'exception de la lidocaïne par voie intraveineuse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante d'INCIVO avec des substances actives qui induisent fortement le CYP3A, par exemple la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital et pouvant entraîner ainsi une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité d'INCIVO.

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour plus d'informations sur leurs contre-indications, INCIVO devant être administré en association avec ces deux médicaments.
Retourner au sommaire

Grossesse-allaitement :

Grossesse et exigences en matière de contraception
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'INCIVO chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). INCIVO n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

INCIVO devant être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre-indications et mises en garde applicables à ces médicaments s'appliquent à l'association thérapeutique.

En raison du traitement associant le peginterféron alfa et la ribavirine, les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par INCIVO. Après la fin du traitement par INCIVO, les recommandations sur la contraception, telles que décrites dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et ci-dessous, doivent être suivies.

Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu'à 2 mois suivant l'arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l'une des deux méthodes efficaces de contraception requises.

Pour plus d'informations, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa.

Allaitement
Chez le rat, le télaprévir et son principal métabolite sont excrétés dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne sait pas si INCIVO est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, risque dû au traitement associant INCIVO au peginterféron alfa et à la ribavirine, l'allaitement doit être arrêté avant l'initiation du traitement. Voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Fécondité
INCIVO n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fécondité, lors des études chez le rat.
Retourner au sommaire

Ce médicament est-il dangereux au volant ?

INCIVO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude relative aux effets d'INCIVO sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. La survenue de syncope et de rétinopathie a été rapportée chez certains patients prenant INCIVO. Ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Pour plus d'informations, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine.
Retourner au sommaire

Précautions d'emploi :

Eruptions cutanées sévères Des éruptions cutanées sévères ont été rapportées lors du traitement par INCIVO en association au peginterferon alfa et à la ribavirine. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, une éruption cutanée sévère (principalement de type eczémateux, prurigineux et recouvrant plus de 50% de la surface corporelle) a été rapportée chez 4,8% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association au peginterféron alfa et de la ribavirine versus 0,4% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine. 5,8% des patients ont arrêté INCIVO seul et 2,6% des patients ont arrêté l'association INCIVO, peginterferon alfa et ribavirine du fait de la survenue d'éruptions cutanées versus aucun des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, 0,4% des patients ont présenté une suspicion de cas de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Dans les essais cliniques avec INCIVO, moins de 0,1% des patients ont présenté un syndrome de Stevens-Johnson. Toutes ces réactions ont disparu à l'arrêt du traitement. Le DRESS se présente sous la forme d'une éruption cutanée associée à une éosinophilie avec un ou plusieurs des signes suivants : fièvre, lymphadénopathie, oedème du visage, et atteinte des organes internes (hépatique, rénale, pulmonaire). Il peut apparaître à tout moment après l'initiation du traitement, bien que la majorité des cas soit apparue entre la sixième et la dixième semaine après le début du traitement par INCIVO. Les prescripteurs doivent s'assurer que leurs patients sont pleinement informés du risque d'éruptions cutanées sévères et de la nécessité de consulter leur médecin immédiatement en cas d'apparition d'une nouvelle éruption cutanée ou d'aggravation d'une éruption cutanée existante. Toute éruption cutanée doit faire l'objet d'une surveillance à la recherche d'une aggravation et ceci jusqu'à sa disparition. La disparition de l'éruption cutanée peut prendre plusieurs semaines. Les autres médicaments associés à des réactions cutanées sévères doivent être utilisés avec précaution lors du traitement par INCIVO en association afin d'éviter un risque de confusion quant au médicament qui pourrait être à l'origine d'une réaction cutanée sévère. Pour plus d'informations concernant les éruptions cutanées légères à modérées, voir rubrique Effets indésirables. Les recommandations concernant le suivi des réactions cutanées et l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa sont résumées dans le tableau ci-dessous : Grade et caractéristiques des réactions cutanées Recommandations sur le suivi des réactions cutanées et sur l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa en cas d'éruption cutanée sévère Eruption cutanée légère : éruption cutanée localisée et/ou éruption cutanée de distribution limitée (jusqu'à plusieurs endroits isolés du corps) Suivi de l'aggravation ou de l'apparition de symptômes systémiques jusqu'à disparition de l'éruption cutanée. Eruption cutanée modérée : éruption cutanée diffuse recouvrant ≤ 50% de la surface corporelle Suivi de l'aggravation ou de l'apparition de symptômes systémiques jusqu'à disparition de l'éruption cutanée. Une consultation chez un dermatologue doit être envisagée. En cas d'aggravation d'une éruption cutanée modérée, l'arrêt définitif d'INCIVO doit être envisagé. Si aucune amélioration n'est observée dans les 7 jours suivant l'arrêt d'INCIVO, la ribavirine doit être interrompue. Une interruption plus rapide de la ribavirine peut être nécessaire si l'éruption cutanée s'aggrave malgré l'arrêt du télaprévir. Le peginterféron alfa peut être poursuivi à moins que l'interruption soit médicalement indiquée. Si l'éruption cutanée modérée devient sévère (≥ 50% de la surface corporelle), arrêter INCIVO définitivement (voir ci-dessous). Eruption cutanée sévère : éruption cutanée recouvrant > 50% de la surface corporelle ou associée à des symptômes systémiques significatifs, à une ulcération des membranes muqueuses, des lésions en cocarde, un décollement de l'épiderme Arrêt immédiat et définitif d'INCIVO. Une consultation chez un dermatologue est recommandée. Suivi de l'aggravation ou de l'apparition de symptômes systémiques jusqu'à disparition de l'éruption cutanée. Le peginterféron alfa et la ribavirine peuvent être poursuivis. Si aucune amélioration n'est observée dans les 7 jours suivant l'arrêt d'INCIVO, une interruption ou un arrêt successif ou simultané de la ribavirine et/ou du peginterféron alfa doit être envisagé. En fonction de l'état clinique, une interruption ou un arrêt plus rapide du peginterféron alfa et de la ribavirine peut être nécessaire. Suspicion ou diagnostic d'une éruption bulleuse généralisée, d'un DRESS, d'un syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, d'une pustulose exanthématique aiguë généralisée, d'un érythème polymorphe Arrêt immédiat et définitif d'INCIVO, du peginterferon alfa et de la ribavirine. Consulter un dermatologue. Si INCIVO est arrêté, il ne doit pas être réintroduit. Se reporter également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine en ce qui concerne les réactions cutanées sévères associées à ces produits. Anémie Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévérité de l'anémie ont augmenté chez les patients traités par INCIVO en association, par rapport aux patients traités par peginterféron alfa et ribavirine seuls. Des taux d'hémoglobine < 10 g/dl ont été observés chez 34% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association et chez 14% des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine. Des taux d'hémoglobine < 8,5 g/dl ont été observés chez 8% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association comparés à 2% des patients ayant reçu le peginterféron alfa et la ribavirine. Une diminution des taux d'hémoglobine survient durant les 4 premières semaines de traitement et les taux les plus bas ont été atteints à la fin du traitement par INCIVO. Les taux d'hémoglobine s'améliorent progressivement après la fin du traitement par INCIVO. Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé à intervalles réguliers avant et pendant le traitement par INCIVO en association (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire). Pour la prise en charge de l'anémie, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine concernant les recommandations en matière de réduction de la posologie. En cas d'arrêt définitif de la ribavirine dans le cadre de la prise en charge d'une anémie, INCIVO doit également être arrêté définitivement. En cas d'arrêt d'INCIVO en raison d'une anémie, les patients peuvent poursuivre le traitement par le peginterféron alfa et la ribavirine. La ribavirine peut être réintroduite conformément aux recommandations en matière de modification de la posologie de la ribavirine. La dose d'INCIVO ne doit pas être réduite et si INCIVO a été arrêté, il ne doit pas être réintroduit. Grossesse et exigences en matière de contraception INCIVO devant être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre-indications et mises en garde concernant ces médicaments s'appliquent à l'association thérapeutique. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients de sexe masculin. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par INCIVO et après celui-ci, comme recommandé dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et comme décrit ci-dessous. Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu'à deux mois suivant l'arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l'une des deux méthodes efficaces de contraception requises. Pour plus d'informations, voir les rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement. Cardiovasculaire Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ont montré un effet modeste du télaprévir à la dose de 1 875 mg toutes les 8 heures sur l'intervalle QTcF avec une augmentation maximale de la moyenne ajustée au placebo de 8,0 msec (IC à 90% : 5,1-10,9) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'exposition à cette dose était comparable à celle des patients infectés par le VHC recevant une dose de 750 mg d'INCIVO toutes les 8 heures en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. La pertinence clinique potentielle de ces résultats est incertaine. INCIVO doit être utilisé avec précaution avec la propafénone et le flécaïnide, antiarythmiques de classe Ic, incluant une surveillance clinique et ECG adaptée. La prudence est recommandée lors de la prescription d'INCIVO en association avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT et qui sont des substrats du CYP3A tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le kétoconazole, le tacrolimus, et le salmétérol (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La co-administration d'INCIVO et de la dompéridone doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). INCIVO est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut entraîner une augmentation du risque des effets indésirables cardiaques associés. Dans le cas où la co-administration de ces médicaments avec INCIVO est jugée strictement nécessaire, une surveillance clinique, incluant des évaluations de l'ECG, est recommandée. Se reporter également à la rubrique Contre-indications pour les médicaments qui sont contre-indiqués avec INCIVO. L'utilisation d'INCIVO doit être évitée chez les patients présentant un allongement congénital de l'intervalle QT, ou des antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ou de mort subite. Dans le cas où le traitement par INCIVO chez ces patients est jugé strictement nécessaire, les patients doivent être étroitement surveillés, notamment par des évaluations de l'ECG. INCIVO doit être utilisé avec précaution chez les patients : - ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT acquis; - présentant une bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque systématiquement < 50 bpm); - ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite; - traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT mais dont le métabolisme ne dépend pas majoritairement du CYP3A4 (par exemple la méthadone, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Ces patients doivent être étroitement surveillés, notamment par des évaluations de l'ECG. Les troubles électrolytiques (tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie) doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par INCIVO. Examens de laboratoire Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12, et en fonction de l'état clinique (voir aussi les recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, rubrique Posologie et mode d'administration). Avant l'initiation du traitement par INCIVO en association, les examens de laboratoire suivants doivent être réalisés chez tous les patients : numération formule sanguine incluant formule leucocytaire, électrolytes, créatininémie, bilan hépatique, TSH, acide urique. Les valeurs de base recommandées avant l'initiation du traitement par INCIVO en association sont : - Hémoglobine ≥ 12 g/dl (femmes); ≥ 13 g/dl (hommes) - Taux de plaquettes ≥ 90 000/mm3 - Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 - Fonction thyroïdienne suffisamment contrôlée (TSH) - Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min - Potassium ≥ 3,5 mmol/l Des examens hématologiques (incluant la formule leucocytaire) sont recommandés aux semaines 2, 4, 8 et 12 et, par la suite, dès que médicalement approprié. Il est recommandé d'effectuer des examens biochimiques (électrolytes, créatininémie, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine, TSH) aussi souvent que les examens hématologiques ou dès que médicalement indiqué (voir rubrique Effets indésirables). Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, notamment pour les exigences en matière de tests de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement). Utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2b Les études de phase 3 ont toutes été menées avec le peginterféron alfa-2a en association avec INCIVO et la ribavirine. Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2b chez les patients en échec à un précédent traitement et les données chez les patients naïfs de traitement sont limitées. Dans une étude en ouvert, les sujets naïfs traités soit par peginterféron alfa-2a/ribavirine (n = 80), soit par peginterféron alfa-2b/ribavirine (n = 81) en association avec INCIVO avaient des taux de RVS comparables. Cependant, les patients traités par peginterféron alfa-2b ont présenté plus fréquemment un échappement virologique et étaient moins susceptibles d'atteindre le critère retenu pour être éligible à une réduction de la durée totale de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En général INCIVO ne doit pas être administré en monothérapie et doit être prescrit uniquement en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine doivent donc être consultés avant de débuter un traitement par INCIVO. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le re-traitement des patients ayant échoué à un traitement comportant un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Réponse virologique insuffisante Chez les patients ayant obtenu une réponse virale insuffisante, le traitement doit être arrêté (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire). Utilisation d'INCIVO dans le traitement d'autres génotypes du VHC Les données cliniques concernant le traitement des patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype 1 sont insuffisantes. Par conséquent, l'utilisation d'INCIVO chez des patients infectés par un génotype du VHC autre que le génotype 1 n'est pas recommandée. Insuffisance rénale La sécurité et l'efficacité chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse n'ont pas été établis. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Examens de laboratoire. Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques) Insuffisance hépatique INCIVO n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, score ≥ 10) ou une maladie hépatique décompensée et n'est pas recommandé dans ces populations. INCIVO n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7 -9). Chez les patients non-infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée, une réduction de l'exposition au télaprévir a été observée. La dose d'INCIVO à utiliser chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée n'a pas été déterminée. Par conséquent, INCIVO n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, qui doivent être co-administrés avec INCIVO. Patients transplantés Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le traitement par INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine des patients en pré-, péri- ou post-transplantation du foie ou d'autres organes (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Immunosuppresseurs). Co-infection VHC/VIH (virus de l'immunodéficience humaine) Les données cliniques provenant d'une étude en cours évaluant l'utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron et la ribavirine chez des patients naïfs de traitement du VHC qui, soit ne sont pas sous traitement antirétroviral du VIH, soit sont traités par l'éfavirenz ou l'atazanavir/ritonavir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine ou la lamivudine, sont limitées. Veuillez vous reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions significatives avec les antirétroviraux du VIH. Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B) Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB. Population pédiatrique L'utilisation d'INCIVO n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans cette population. Troubles thyroïdiens Une augmentation du taux d'hormone thyréostimuline (TSH) peut survenir au cours du traitement par INCIVO en association, ce qui peut indiquer une aggravation ou une récidive d'une hypothyroïdie pré-existante ou antérieure ou un nouveau cas d'hypothyroïdie (voir rubrique Effets indésirables). Les taux de TSH doivent être mesurés avant et pendant le traitement par INCIVO en association et contrôlés de façon cliniquement appropriée, notamment par une adaptation du traitement de substitution des hormones thyroïdiennes chez les patients ayant une hypothyroïdie pré-existante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire). Information importante concernant certains composants d'INCIVO Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par comprimé, à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé. Retourner au sommaire

Effets indésirables :

Résumé du profil de sécurité d'emploi
Le profil général de sécurité d'emploi d'INCIVO est basé sur l'ensemble des données disponibles compilées provenant des essais cliniques de phase 2 et 3 (contrôlés et non contrôlés) qui ont inclus 2 641 patients ayant reçu INCIVO en association avec le peginterferon alfa et la ribavirine.

INCIVO doit être administré avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Se reporter à leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif pour les effets indésirables qui leur sont associés.

L'incidence des effets indésirables (EI) d'intensité modérée ou plus (≥ Grade 2) était plus élevée dans le groupe INCIVO que dans le groupe placebo.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 2 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (incidence ≥ 5%) étaient : anémie, éruption cutanée, prurit, nausées et diarrhée.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 3 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (incidence ≥ 1%) étaient : anémie, éruption cutanée, thrombopénie, lymphopénie, prurit et nausées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les EI liés à INCIVO sont présentés dans le tableau 3.

Les EI sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les EI sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3 : Effets indésirables d'INCIVO (associé au peginterféron alfa et à la ribavirine) chez des patients infectés par le VHC, lors des études de phase 2 et de phase 3 contrôlées versus placebo (données compilées)
Classe de système d'organes
Catégorie de fréquence
Effets indésirables INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine en association thérapeutique
N=1 346
Infections et infestations
fréquent
candidose orale
Affections hématologiques et du système lymphatique
très fréquent
anémie
fréquent
thrombopénieb, lymphopénieb
Affections endocriniennes
fréquent
hypothyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
hyperuricémieb, hypokaliémieb
peu fréquent
goutte
Affections du système nerveux
fréquent
dysgueusie, syncope
Affections oculaires
peu fréquent
rétinopathie
Affections gastro-intestinales
très fréquent
nausées, diarrhée, vomissements, hémorroïdes, proctalgie
fréquent
prurit anal, hémorragie rectale et fissure anale
peu fréquent
proctite
Affections hépatobiliaires
fréquent
hyperbilirubinémieb
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
très fréquent
prurit, éruption cutanée
fréquent
eczéma, gonflement du visage, éruption cutanée exfoliative
peu fréquent
DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), urticaire
rare
syndrome de Stevens-Johnsona
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent
augmentation de la créatinine plasmatiqueb
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
oedème périphérique, goût du produit anormal
a           non rapporté dans les études de phase 2 et de phase 3 contrôlées versus placebo
b           les taux d'incidence sont basés sur le nombre d'événements indésirables rapportés (pour plus d'informations, voir « Anomalies de laboratoire» ci-dessous)

Anomalies de laboratoire
Une sélection des anomalies de laboratoire d'intensité modérée ou plus (≥ grade 2), issues des données compilées des essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une aggravation par rapport à l'état initial et considérées comme des EI observés chez des patients infectés par le VHC traités par INCIVO en association, est présentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 4: Sélection des anomalies de laboratoire (DAIDSa Grade ≥ 2) issues des données compilées des essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une aggravation par rapport à l'état initial et considérées comme des effets indésirables chez des patients infectés par le VHC traités par INCIVO en association.


Grade 2
Grade 3
Grade 4
Augmentationb

acide urique
17,9%
(10,1-12,0 mg/dl)
4,6%
(12,1-15,0 mg/dl)
1,1%
(> 15,0 mg/dl)
bilirubine
13,6%
(1,6-2,5 x LSN)
3,6%
(2,6-5,0 x LSN)
0,3%
(> 5,0 x LSN)
cholestérol total
15,4%
(6,20-7,77 mmol/l 240 - 300 mg/dl)
2,0%
(> 7,77 mmol/l > 300 mg/dl)
NA
lipoprotéine de basse densité
6,9% (4,13-4,90 mmol/l 160-190 mg/dl)
2,5%
(≥ 4,91 mmol/l ≥ 191 mg/dl)
NA
créatinine
0,9%
(1,4-1,8 x LSN)
0,2%
(1,9-3,4 x LSN)
0%
(> 3,4 x LSN)
Diminutionb

hémoglobine
27,0%
(9,0-9,9 g/dl ou toute diminution de 3,5-4,4 g/dl)
51,1%
(7,0-8,9 g/dl ou toute diminution ≥ 4,5 g/dl)
1,1%
(< 7,0 g/dl)
nombre de plaquettes
24,4%
(50 000-99 999/mm3)
2,8%
(25 000-49 999/mm3)
0,2%
(< 25 000/mm3)
nombre absolu de lymphocytes
13,1%
(500-599/mm3)
11,8%
(350-499/mm3)
4,8%
(< 350/mm3)
potassium
1,6%
(2,5-2,9 mEq/l)
0%
(2,0-2,4 mEq/l)
0%
(< 2,0 mEq/l)
NA = non applicable
a           Le tableau DAIDS ("Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events" ; version 1.0, décembre 2004) a été utilisé dans la compilation des bases de données de laboratoire.
b           L'incidence a été calculée à partir du nombre de patients pour chaque paramètre.

La majorité des paramètres de laboratoire sont revenus aux valeurs observées avec le peginterféron alfa et la ribavirine à la semaine 24, à l'exception du nombre de plaquettes, resté à des taux inférieurs à ceux observés avec le peginterféron alfa et la ribavirine jusqu'à la semaine 48 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des élévations de l'uricémie sont très fréquemment observées au cours du traitement par INCIVO associé au peginterféron alfa et à la ribavirine. Après la fin du traitement par INCIVO, les taux d'acide urique diminuent généralement au cours des 8 semaines suivantes et sont comparables à ceux observés chez les patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls.

Description d'effets indésirables particuliers
Eruption cutanée
Des éruptions cutanées sévères, des syndromes de Stevens-Johnson et des cas de DRESS ont été rapportés avec INCIVO (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévérité des éruptions cutanées ont augmenté lorsqu'INCIVO était associé au peginterféron alfa et à la ribavirine. Au cours du traitement par INCIVO, des éruptions cutanées (tous grades confondus) ont été rapportées chez 55% des patients ayant reçu INCIVO en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et chez 33% des patients ayant reçu uniquement le peginterféron alfa et la ribavirine.

Plus de 90% des éruptions cutanées étaient d'intensité légère ou modérée. L'éruption cutanée rapportée au cours du traitement par INCIVO en association a été évaluée comme étant de type prurigineux, eczémateux, et recouvrant moins de 30% de la surface corporelle. La moitié des cas d'éruptions cutanées ont débuté au cours des 4 premières semaines, mais l'éruption cutanée peut survenir à tout moment au cours du traitement par INCIVO en association. L'arrêt du traitement par INCIVO en association n'est pas requis en cas d'éruption cutanée légère ou modérée.

Pour les recommandations sur la surveillance des éruptions cutanées et sur l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être surveillés à la recherche de signes d'aggravation; toutefois, l'aggravation était peu fréquente (moins de 10%). Dans les essais cliniques, la majorité des patients ont reçu des antihistaminiques et des corticoïdes locaux. Une amélioration des éruptions cutanées survient après la fin du traitement ou l'interruption du traitement par INCIVO; cependant la disparition des éruptions cutanées peut prendre plusieurs semaines.

Anémie
Dans les essais de phases 2 et 3 contrôlés versus placebo, une anémie (tous grades confondus) a été rapportée chez 32,1% des patients ayant reçu INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine et chez 14,8% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine. Des réductions de la dose de ribavirine ont été réalisées pour la prise en charge de l'anémie. 21,6% des patients recevant INCIVO en association ont requis une réduction de la dose de ribavirine en raison d'une anémie, comparés à 9,4% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) n'étaient généralement pas autorisés, et n'ont été utilisés que chez 1% des patients dans les essais cliniques de phase 2 et 3. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, des cas de transfusions ont été rapportés durant la phase de traitement par INCIVO/placebo chez 2,5% des patients recevant INCIVO en association et chez 0,7% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les taux de transfusion pendant toute la période de l'étude étaient respectivement, de 4,6% et 1,6%. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, 1,9% des patients ont arrêté INCIVO seul et 0,9% ont arrêté INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine en raison d'une anémie, comparés à 0,5% des patients recevant uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Signes et symptômes anorectaux
Dans les essais cliniques, la majorité de ces événements (par ex. hémorroïdes, inconfort ano-rectal, prurit anal et sensation de brûlure anale) étaient d'intensité légère à modérée, très peu ont conduit à un arrêt du traitement et ils ont disparu après la fin de la prise d'INCIVO.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Retourner au sommaire

Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Le télaprévir est métabolisé dans le foie par le CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). D'autres enzymes peuvent être impliqués dans le métabolisme. La co-administration d'INCIVO avec des médicaments induisant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir. La co-administration d'INCIVO avec des médicaments inhibant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du télaprévir. L'administration d'INCIVO est susceptible d'augmenter l'exposition systémique aux médicaments substrats du CYP3A ou de la P-gp, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Il n'a pas été établi si le télaprévir est un substrat, un inducteur ou un inhibiteur de protéines impliquées dans le transport des médicaments autres que la P-gp. Sur la base des résultats des études cliniques d'interactions médicamenteuses, une induction des enzymes métaboliques par le télaprévir ne peut être exclue. Les études d'interaction ont été menées uniquement chez l'adulte. Co-administrations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications) INCIVO ne doit pas être co-administré avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital tels que : une arythmie cardiaque (avec l'amiodarone, l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le pimozide, la quinidine, la terfénadine), ou un vasospasme ou une ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), ou une myopathie, notamment une rhabdomyolyse (avec la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine), ou une sédation prolongée ou accrue, ou une dépression respiratoire (avec le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale), ou une hypotension ou une arythmie cardiaque (avec l'alfuzosine et le sildénafil utilisé dans l' hypertension artérielle pulmonaire). INCIVO ne doit pas être co-administré avec des antiarythmiques de classe Ia ou III, à l'exception de la lidocaïne par voie intraveineuse. INCIVO doit être utilisé avec précaution avec la propafénone et le flécaïnide, antiarythmiques de classe Ic, incluant une surveillance clinique et ECG adaptée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Rifampicine La rifampicine réduit l'ASC plasmatique du télaprévir d'environ 92%. Par conséquent, INCIVO ne doit pas être co-administré avec la rifampicine. Millepertuis (Hypericum perforatum) Les concentrations plasmatiques du télaprévir peuvent être réduites par la prise concomitante d'une préparation à base de plantes de millepertuis (Hypericum perforatum). Par conséquent, les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à INCIVO. Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital Une co-administration avec des inducteurs peut entraîner une diminution de l'exposition au télaprévir avec un risque de perte d'efficacité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications). Inducteurs légers et modérés du CYP3A Les inducteurs légers et modérés du CYP3A doivent être évités, particulièrement chez les patients non répondeurs à un précédent traitement (répondeurs partiels ou répondeurs nuls au peginterféron alfa/ribavirine), à moins que des recommandations de posologie spécifique ne soient données (se reporter au Tableau 2). Autres associations Le tableau 2 fournit des recommandations posologiques tenant compte des interactions médicamenteuses avec INCIVO. Ces recommandations sont basées soit sur des études d'interaction (indiquées par un *) soit sur des interactions prévisibles en raison de l'ampleur attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité. Le sens de la flèche (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est basé sur l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques, qui est, soit compris dans (↔), soit en-dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette de 80-125%. Tableau 2 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MEDICAMENTS Médicament par domaine thérapeutique Effet sur la concentration d'INCIVO ou du médicament co-administré et mécanisme possible Commentaire clinique ANTIARYTHMIQUES lidocaïne (voie intraveineuse) ↑ lidocaïne inhibition du CYP3A Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lorsque la lidocaïne est administrée par voie intraveineuse dans le traitement de l'arythmie ventriculaire aiguë. digoxine* ↑ digoxine ASC 1,85 (1,70-2,00) Cmax 1,50 (1,36-1,65) effet sur le transport par la P-gp, dans l'intestin Il faut initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de digoxine doivent être suivies et utilisées pour l'adaptation de la dose de digoxine jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. ANTIBIOTIQUES clarithromycine érythromycine télithromycine troléandomycine ↑ télaprévir ↑ antibiotiques inhibition du CYP3A Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec INCIVO. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec la clarithromycine et l'érythromycine. Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été signalés avec la télithromycine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). ANTICOAGULANTS warfarine ↑ ou ↓ warfarine modulation des enzymes métaboliques Une surveillance de l'INR («international normalised ratio ») est recommandée en cas de co-administration de la warfarine et du télaprévir. dabigatran ↑ dabigatran ↔ télaprévir effet sur le transport par la P-gp au niveau de l'intestin Des précautions sont nécessaires, des examens de laboratoire et une surveillance clinique sont recommandés. ANTIEPILEPTIQUES carbamazépine phénobarbital phénytoïne ↓ télaprévir ↑ carbamazépine ↑ ou ↓ phénytoïne ↑ ou ↓ phénobarbital induction du CYP3A par les antiépileptiques, et inhibition du CYP3A par le télaprévir La co-administration avec ces médicaments est contre-indiquée. ANTIDEPRESSEURS escitalopram* ↔ télaprévir ↓ escitalopram ASC 0,65 (0,60-0,70) Cmax 0,70 (0,65-0,76) Cmin 0,58 (0,52-0,64) mécanisme inconnu Pertinence clinique inconnue. Il peut être nécessaire d'augmenter les doses en cas d'association au télaprévir. trazodone ↑ trazodone inhibition du CYP3A L'utilisation concomitante peut entraîner des effets indésirables tels que nausées, vertiges, hypotension et syncope. En cas d'utilisation de la trazodone avec le télaprévir, l'association doit être utilisée avec précaution et une diminution de la dose de trazodone doit être envisagée. ANTIEMETIQUES dompéridone ↑ dompéridone inhibition du CYP3A La co-administration de la dompéridone et d'INCIVO doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). ANTIFONGIQUES kétoconazole* itraconazole posaconazole voriconazole ↑ kétoconazole (200 mg) ASC 2,25 (1,93-2,61) Cmax 1,75 (1,51-2,03) ↑ kétoconazole (400 mg) AUC 1,46 (1,35-1,58) Cmax 1,23 (1,14-1,33) ↑ télaprévir (avec le kétoconazole 400 mg) ASC 1,62 (1,45-1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) ↑ itraconazole ↑ posaconazole ↑ ou ↓ voriconazole Inhibition du CYP3A.
En raison des multiples enzymes impliqués dans le métabolisme du voriconazole, l'interaction avec le télaprévir est difficilement prévisible. Lorsqu'une co-administration est nécessaire, il est recommandé d'éviter des doses élevées d'itraconazole (> 200 mg/jour) ou de kétoconazole (> 200 mg /jour). La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée pour l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec le voriconazole et le posaconazole. Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés avec le kétoconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le voriconazole ne doit pas être administré à des patients prenant le télaprévir, à moins qu'une évaluation du rapport bénéfice/risque ne le justifie. ANTIGOUTTEUX colchicine ↑ colchicine inhibition du CYP3A La colchicine ne doit pas être co-administrée avec INCIVO chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, en raison du risque de toxicité de la colchicine. Chez les patients à fonction rénale et hépatique normale, il est recommandé d'interrompre le traitement par la colchicine ou de l'utiliser uniquement sur une durée limitée et à une dose réduite. ANTIMYCOBACTERIENS rifabutine ↓ télaprévir ↑ rifabutine induction du CYP3A par la rifabutine, inhibition du CYP3A par le télaprévir Le télaprévir peut s'avérer moins efficace en raison de la diminution des concentrations. L'utilisation concomitante de la rifabutine et du télaprévir n'est pas recommandée. rifampicine* ↓ télaprévir ASC 0,08 (0,07-0,11) Cmax 0,14 (0,11-0,18) ↑ rifampicine induction du CYP3A par la rifampicine, inhibition du CYP3A par le télaprévir La co-administration de la rifampicine et du télaprévir est contre-indiquée. BENZODIAZEPINES alprazolam* ↑ alprazolam ASC 1,35 (1,23-1,49) Cmax 0,97 (0,92-1,03) Pertinence clinique inconnue. midazolam* administré par voie parentérale midazolam par voie orale * triazolam par voie orale ↑ midazolam (par voie intraveineuse) ASC 3,40 (3,04-3,79) Cmax 1,02 (0,80-1,31) ↑ midazolam (p.o.) ASC 8,96 (7,75-10,35) Cmax 2,86 (2,52-3,25) ↑ triazolam inhibition du CYP3A La co-administration doit être réalisée dans une structure assurant un suivi clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la posologie du midazolam administré par voie parentérale doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée. La prise concomitante du midazolam ou du triazolam administrés par voie orale avec le télaprévir est contre-indiquée. zolpidem (sédatif non-benzodiazépine)* ↓ zolpidem ASC 0,53 (0,45-0,64) Cmax 0,58 (0,52-0,66) mécanisme inconnu Pertinence clinique inconnue. Une augmentation de la dose de zolpidem peut être nécessaire afin de maintenir son efficacité. INHIBITEURS CALCIQUES amlodipine* ↑ amlodipine ASC 2,79 (2,58-3,01) Cmax 1,27 (1,21-1,33) inhibition du CYP3A Des précautions sont nécessaires, et une réduction de la dose d'amlodipine doit être envisagée. Une surveillance clinique est recommandée. diltiazem félodipine nicardipine nifédipine nisoldipine vérapamil ↑ inhibiteurs calciques inhibition du CYP3A et/ou effet sur le transport par la P-gpau niveau intestinal Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique des patients est recommandée. CORTICOIDES dexaméthasone par voie systémique ↓ télaprévir induction du CYP3A Une administration concomitante peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique du télaprévir. Par conséquent, cette association doit être utilisée avec précaution, ou des alternatives doivent être envisagées. Fluticasone budésonide par inhalation / voie nasale ↑ fluticasone ↑ budésonide inhibition du CYP3A Une co-administration de la fluticasone ou du budésonide avec le télaprévir n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient dépasse le risque d'effets indésirables des corticoïdes systémiques. ANTAGONISTE DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE bosentan ↑ bosentan ↓ télaprévir induction du CYP3A par le bosentan, inhibition du CYP3A par le télaprévir Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique recommandée. ANTIRETROVIRAUX DU VIH : INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH (IP) atazanavir/ritonavir* ↓ télaprévir ASC 0,80 (0,76-0,85) Cmax 0,79 (0,74-0,84) Cmin0,85 (0,75-0,98) ↑ atazanavir ASC 1,17 (0,97-1,43) Cmax 0,85 (0,73-0,98) Cmin 1,85 (1,40-2,44) inhibition du CYP3A par le télaprévir Une surveillance de l'hyperbilirubinémie par des examens cliniques et biologiques est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). darunavir/ritonavir* ↓ télaprévir ASC 0,65 (0,61-0,69) Cmax 0,64 (0,61-0,67) Cmin 0,68 (0,63-0,74) ↓ darunavir ASC 0,60 (0,57-0,63) Cmax 0,60 (0,56-0,64) Cmin 0,58 (0,52-0,63) mécanisme inconnu La co-administration de darunavir/ritonavir et du télaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). fosamprénavir/ritonavir* ↓ télaprévir ASC 0,68 (0,63-0,72) Cmax 0,67 (0,63-0,71) Cmin 0,70 (0,64-0,77) ↓ amprénavir ASC 0,53 (0,49-0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70) Cmin 0,44 (0,40-0,50) mécanisme inconnu La co-administration de fosamprénavir/ritonavir et du télaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). lopinavir/ritonavir* ↓ télaprévir ASC 0,46 (0,41-0,52) Cmax 0,47 (0,41-0,52) Cmin 0,48 (0,40-0,56) ↔ lopinavir ASC 1,06 (0,96-1,17) Cmax 0,96 (0,87-1,05) Cmin 1,14 (0,96-1,36) mécanisme inconnu La co-administration de lopinavir/ritonavir et du télaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). ANTIRETROVIRAUX DU VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE éfavirenz* ↓ télaprévir 1 125 mg toutes les 8 heures (en comparaison à 750 mg toutes les 8 heures) ASC 0,82 (0,73-0,92) Cmax 0,86 (0,76-0,97) Cmin 0,75 (0,66-0,86) ↓ éfavirenz (+ TVR 1 125 mg toutes les 8 heures) ASC 0,82 (0,74-0,90) Cmax 0,76 (0,68-0,85) Cmin 0,90 (0,81-1,01) induction du CYP3A par l'éfavirenz En cas de co-administration, le télaprévir doit être utilisé à la posologie 1 125 mg toutes les 8 heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). fumarate de ténofovir disoproxil* ↔ télaprévir ASC 1,00 (0,94-1,07) Cmax 1,01 (0,96-1,05) Cmin 1,03 (0,93-1,14) ↑ ténofovir ASC 1,30 (1,22-1,39) Cmax 1,30 (1,16-1,45) Cmin 1,41 (1,29-1,54) effet sur le transport par la P-gp au niveau intestinal Une surveillance clinique et biologique accrue est préconisée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). abacavir zidovudine Non étudié. Un effet du télaprévir sur les UDP-glucuronyltransférases ne peut être exclu et pourrait affecter les concentrations plasmatiques d'abacavir ou de zidovudine. INHIBITEURS DE L'INTEGRASE raltégravir Sur la base de données préliminaires, l'association de télaprévir et de raltégravir n'entraîne pas une interaction cliniquement significative. En cas de co-administration, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. INHIBITEURS DE L'HMG CoA REDUCTASE atorvastatine* ↑ atorvastatine ASC 7,88 (6,82-9,07) Cmax 10,6 (8,74-12,85) inhibition du CYP3A La co-administration de l'atorvastatine et du télaprévir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) CONTRACEPTIFS HORMONAUX / ŒSTROGENES éthinyloestradiol* noréthindrone* ↓ éthinyloestradiol ASC 0,72 (0,69-0,75) Cmax 0,74 (0,68-0,80) Cmin 0,67 (0,63-0,71) ↔ noréthindrone ASC 0,89 (0,86-0,93) Cmax0,85 (0,81-0,89) Cmin 0,94 (0,87-1,00) mécanisme inconnu Des méthodes supplémentaires de contraception non hormonale doivent être utilisées en cas de co-administration des contraceptifs hormonaux avec le télaprévir. Les patientes prenant des oestrogènes dans le cadre d'un traitement hormonal de substitution doivent être suivies sur le plan clinique afin de déceler tout signe de déficit oestrogénique. Se reporter aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement. IMMUNOSUPPRESSEURS ciclosporine* tacrolimus* sirolimus ↑ ciclosporine ASC 4,64 (3,90-5,51) Cmax 1,32 (1,08-1,60)
↑ tacrolimus ASC 70,3 (52,9-93,4)** Cmax 9,35 (6,73-13,0)** ↑ sirolimus

↑ télaprévir
**calculé sur la base des données obtenues avec une dose réduite
inhibition du CYP3A inhibition des protéines de transport Des réductions de dose significatives et un espacement plus important des doses de l'immunosuppresseur seront nécessaires. Une surveillance étroite des taux sanguins d'immunosuppresseurs, de la fonction rénale et des effets indésirables liés aux immunosuppresseurs sont recommandés en cas de co-administration avec le télaprévir. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). BETA-AGONISTES INHALES salmétérol ↑ salmétérol inhibition du CYP3A Une administration concomitante du salmétérol et du télaprévir n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner un risque accru d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, notamment un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). ANALGESIQUES OPIOIDES méthadone* ↓ R-méthadone ASC 0,71 (0,66-0,76) Cmax 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64-0,75)
Pas d'effet sur les concentrations de R-méthadone non liée.
Déplacement de la méthadone des protéines plasmatiques Aucune adaptation de la dose de méthadone n'est requise lorsqu'on initie une co-administration avec le télaprévir. Toutefois, une surveillance clinique est recommandée, car la dose de méthadone au cours du traitement d'entretien peut devoir être adaptée chez certains patients. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec la méthadone (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des ECG doivent être réalisés avant et régulièrement pendant le traitement par télaprévir. buprénorphine Sur la base de données préliminaires, l'association de télaprévir et de buprénorphine n'entraîne pas une interaction cliniquement significative. Aucune adaptation de la dose de buprénorphine n'est nécessaire lors d'une co-administration avec le télaprévir. INHIBITEURS DE LA PDE-5 sildénafil tadalafil vardénafil ↑ inhibiteurs de la PDE-5 inhibition du CYP3A La co-administration du sildénafil ou du vardénafil avec le télaprévir n'est pas recommandée. Le tadalafil utilisé dans le traitement des troubles de l'érection peut être utilisé avec précaution à une dose unique ne dépassant pas 10 mg en 72 heures et en réalisant une surveillance accrue des événements indésirables associés au tadalafil. La co-administration du télaprévir avec le sildénafil ou le tadalafil utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS ésoméprazole* ↔ télaprévir ASC 0,98 (0,91-1,05) Cmax 0,95 (0,86-1,06) Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être utilisés sans adaptation de dose. Retourner au sommaire

Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Aucun équivalent non générique n'a été trouvé !

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Comprimé pelliculé Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 4 Flacons de 42 Retourner au sommaire

Pictogramme :

Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin. Retourner au sommaire

Pharmacocinétique :

Les propriétés pharmacocinétiques du télaprévir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHC. Le télaprévir doit être administré par voie orale avec de la nourriture, sous forme de comprimés de 375 mg, à la dose de 750 mg toutes les 8 heures durant 12 semaines, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. L'exposition au télaprévir est plus élevée au cours d'une co-administration avec le peginterféron alfa et la ribavirine qu'après administration de télaprévir seul.

L'exposition au télaprévir est comparable au cours d'une co-administration avec soit du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine, soit du peginterféron alfa-2b et de la ribavirine.

Absorption
Le télaprévir est disponible par voie orale, il est vraisemblablement absorbé dans l'intestin grêle, sans mise en évidence d'une absorption au niveau du côlon. Les concentrations plasmatiques maximales après une dose unique de télaprévir sont généralement atteintes après 4-5 heures. Les études in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le télaprévir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

L'exposition au télaprévir était augmentée de 20% lors de sa prise après un repas à forte teneur calorique et lipidique (56 g de lipides, 928 kcal) comparé à une prise après un repas standard à teneur calorique normale (21g de lipides, 533 kcal). Comparativement à une administration après un repas standard à teneur calorique normale, l'exposition (ASC) diminuait de 73% lorsque le télaprévir était pris à jeun, de 26% après un repas peu calorique à forte teneur protéique (9 g de lipides, 260 kcal), et de 39% après un repas peu calorique à faible teneur lipidique (3,6 g de lipides, 249 kcal). Par conséquent, le télaprévir doit être pris avec de la nourriture.

Distribution
La liaison du télaprévir aux protéines plasmatiques est d'environ 59% à 76%. Le télaprévir se lie principalement à l'alfa-1-glycoprotéine acide et à l'albumine.

Après administration orale, le volume de distribution apparent (Vd) a été estimé à 252 l, avec une variabilité inter-individuelle de 72,2%.

Biotransformation
Le télaprévir est fortement métabolisé par le foie, par hydrolyse, oxydation et réduction. De multiples métabolites ont été détectés dans les fèces, le plasma et l'urine. Après administration orale répétée, le R-diastéréomère du télaprévir (30 fois moins actif), l'acide pyrazinoïque, et le métabolite issu d'une réduction au niveau de la liaison a-cétoamide du télaprévir (inactif) se sont avérés être les principaux métabolites du télaprévir.

Des études in vitro utilisant des isoformes du cytochrome P450 (CYP) recombinant humain ont indiqué que le CYP3A4 était le principal isoforme CYP responsable du métabolisme du télaprévir médié par le CYP. D'autres enzymes peuvent être impliquées dans le métabolisme. Des études utilisant des supersomes CYP recombinants humains ont montré que le télaprévir était un inhibiteur du CYP3A4 et une inhibition temps- et concentration-dépendante du CYP3A4 par le télaprévir a été observée au niveau des microsomes hépatiques humains. Aucune inhibition significative des isozymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 par le télaprévir n'a été observée in vitro. Sur la base des résultats des études cliniques d'interaction médicamenteuse, une induction des enzymes métaboliques ne peut être exclue. Il n'a pas été établi si le télaprévir est substrat, inducteur ou inhibiteur de protéines impliquées dans le transport des médicaments autres que la P-gp.

Elimination
Après administration d'une dose orale unique de 750 mg de 14C-télaprévir à des sujets sains, 90% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces, l'urine et l'air expiré dans les 96 heures après la dernière dose. La valeur médiane du taux de dose radioactive administrée retrouvé dans les fèces était d'environ 82%, 9% dans l'air exhalé, et 1% dans l'urine. La contribution du 14C-télaprévir inchangé et du VRT-127394 dans la radioactivité totale retrouvée dans les fèces était respectivement de 31,8% et 18,7%.

Après administration orale, la clairance totale apparente (Cl/F) a été estimée à 32,4 l/h avec une variabilité inter-individuelle de 27,2%. La demi-vie moyenne d'élimination après administration d'une dose orale unique de 750 mg de télaprévir était d'environ 4,0 à 4,7 heures. A l'état d'équilibre, la demi-vie réelle était d'environ 9-11 heures.

Linéarité/non-linéarité
Après l'administration d'une dose unique de 375 à 1 875 mg avec de la nourriture, l'exposition (ASC) au télaprévir a augmenté de façon légèrement plus que proportionnelle par rapport à la dose, sans doute en raison d'une saturation des voies métaboliques ou des transporteurs d'efflux.

Une augmentation de la dose de 750 mg toutes les 8 heures à 1 875 mg toutes les 8 heures lors d'une étude à doses répétées a entraîné une augmentation moins que proportionnelle (à savoir, d'environ 40%) de l'exposition au télaprévir.

Populations particulières
Population pédiatrique
Aucune donnée concernant la population pédiatrique n'est actuellement disponible.

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du télaprévir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et ayant reçu une dose unique de télaprévir de 750 mg. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du télaprévir ont augmenté respectivement de 10% et 21%, comparativement aux sujets sains (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique
Le télaprévir est principalement métabolisé dans le foie. L'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 15% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6) par rapport aux sujets sains. L'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 46% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7-9) par rapport aux sujets sains. L'effet sur les concentrations du télaprévir non lié n'est pas connu (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Sexe
L'influence du sexe du sujet sur la pharmacocinétique du télaprévir a été évaluée en utilisant les données de pharmacocinétique de population issues des études de phase 2 et 3 d'INCIVO. Aucun effet significatif dû au sexe n'a été identifié.

Race
L'analyse pharmacocinétique de population menée chez des sujets infectés par le VHC recevant INCIVO a indiqué que l'exposition au télaprévir était similaire chez les sujets de race noire/afro-américains et les caucasiens.

Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les sujets âgés de plus de 70 ans.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard