GEMCITABINE 100MG/ML INTA SOL20ML1

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : GEMCITABINE INTAS
Classe(s) thérapeutique(s) : Cancérologie et hématologie
Principes actifs : Gemcitabine 100 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : INTAS PHARMACEUTICALS LTD ®
Code cip : 2189958

Indications :

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.
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Posologie :

100 mg/ml
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Posologie recommandée
Cancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous : 
Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas
Nombre absolu de granulocytes
(x 106/l)
Nombre de plaquettes
(x 106/l)
Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine(%)
> 1 000
et
> 100 000
100
500-1 000
ou
50 000-100 000
75
<500
ou
< 50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein
Nombre absolu de granulocytes
(x 106/l)
Nombre de plaquettes
(x 106/l)
Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)
≥ 1 200
et
>75 000
100
1 000- <1 200
ou
50 000-75 000
75
700- <1 000
et
≥ 50 000
50
<700
ou
<50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le
cancer de l'ovaire
Nombre absolu de granulocytes
(x 106/l)
Nombre de plaquettes
(x 106/l)
Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)
> 1 500
et
≥ 100 000
100
1 000-1 500
ou
75 000-100 000
50
< 1 000
ou
< 75 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l). Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications.
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dansles cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
· Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.
· Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.
· Neutropénie fébrile.
· Plaquettes < 25 000 x 106/l.
· Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Méthodes d'administration
La Gemcitabine est bien toléré au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Pour des instructions sur la dilution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Populations particulières
Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Enfants (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
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Contre-Indications :

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
· Allaitement (section 4.6).
· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
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Grossesse-allaitement :

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.
Allaitement
Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le foetus ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.
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Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool.
Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'a pas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.
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Précautions d'emploi :

Mises en garde
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Toxicité hématologique
La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique Posologie et mode d'administration.). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement. Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytotoxiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Insuffisance hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente. Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Radiothérapie concomitante
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les détails et recommandations d'utilisation).
Vaccins vivants
Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Rénal
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Sodium
Gemcitabine 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient 206 mg (9,0 mmol) de sodium par dose quotidienne maximale (2250 mg). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
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Effets indésirables :

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à Gemcitabine incluent: nausées avec ou sans vomissements, élevation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10 à 40% des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.
La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Données issues des études cliniques
Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).
Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classification de système d'organe
Groupe de fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
· Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19.3%; Grade 4 = 6%). La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
· Thrombopénie
· Anémie.
Fréquent
· Neutropénie fébrile.
Très rare
· Thrombocytémie.

Affections du système immunitaire

Très Rare
· Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et lanutrition
Fréquent
· Anorexie.

Affections du système nerveux
Fréquent
· Céphalées.
· Insomnie.
· Somnolence.
Peu fréquent
· Accident cérébrovasculaire.

Affections cardiaques
Peu fréquent
· Arythmies (prédominant en supraventriculaire).
· Insuffisance cardiaque.
Rare
· Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires
Rare
· Signes clinique de vascularite périphérique et gangrène.
· Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
· Dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement.
Fréquent
· Toux.
· Rhinite.
Peu fréquent
· Pneumopathie interstitielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
· Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral.
Rare
· Œdème pulmonaire.
· Syndrome de Détresse Respiratoire de l'Adulte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

Affections gastro-intestinales
Très fréquent
· Vomissements.
· Nausées.
Fréquent
· Diarrhée.
· Stomatite et ulcérations buccales.
· Constipation.
Très rare
· Colite ischémique.

Affections hépatobiliaires
Très fréquent
· Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines.
Fréquent
· Elévation de la bilirubine.
Rare
· Elévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT).
Peu fréquent
· hépatotoxicité grave incluant insuffisance hépatique et décès.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
· Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit.
· Alopécie.
Fréquent
· Prurit.
· Sueurs.
Rare
· Réactions cutanées sévères, incluant   desquamation et éruptions bulleuses.
· Ulcération.
· Formation de vésicules et d'ulcérations.
· Desquamation.
Très rare
· Nécrose épidermique toxique.
· (syndrome de Lyell).
· Syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
· Douleur dorsale.
· Myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
· Hématurie.
· Protéinurie faible.
Peu fréquent
· Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
· Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
· Symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont: fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées.
· Œdèmes/oedèmes périphériques-incluant oedèmes de la face. Les oedèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.
Fréquent
· Fièvre.
· Asthénie.
· Frissons.
Rare
· Réactions au site d'injection- le plus souvent légère.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Rare
· Toxicité radique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
· Réactivation radique.

En association dans le cancer du sein
La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques.
Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.
Evènements indésirables de Grade 3 et 4
Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel

Nombre(%) de patients

Bras paclitaxel (n=259)
Bras Gemcitabine plus paclitaxel (n=262)

Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
Biologique




Anémie
5 (1,9)
1 (0,4)
15 (5,7)
3 (1,1)
Thrombopénie
0
0
14 (5,3)
1 (0,4)
Neutropénie
11 (4,2)
17 (6,6)*
82 (31,3)
45 (17,2)*
Non biologique




Neutropénie fébrile
3 (1,2)
0
12 (4,6)
1 (0,4)
Fatigue
3 (1,2)
1 (0,4)
15 (5,7)
2 (0,8)
Diarrhée
5 (1,9)
0
8 (3,1)
0
Neuropathie motrice
2 (0,8)
0
6 (2,3)
1 (0,4)
Neuropathie sensitive
9 (3,5)
0
14 (5,3)
1 (0,4)
*Une neutropénie de grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6% des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0% des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.
En association dans le cancer de la vessie
Evènements indésirables de Grade 3 et 4
MVAC versus gemcitabine plus cisplatine

Nombre (%) de patients

Bras MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (n=196)
Bras Gemcitabine plus cisplatine (n=200)

Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
Biologique




Anémie
30 (16)
4 (2)
47 (24)
7 (4)
Thrombopénie
15 (8)
25 (13)
57 (29)
57 (29)
Non Biologique




Nausées et vomissements
37 (19)
3 (2)
44 (22)
0 (0)
Diarrhée
15 (8)
1 (1)
6 (3)
0 (0)
Infections
19 (10)
10 (5)
4 (2)
1 (1)
Stomatite
34 (18)
8 (4)
2 (1)
0 (0)
En association dans le cancer de l'ovaire
Evènements indésirables de Grade 3 et 4
Carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine

Nombre (%) de patients

Bras carboplatine (n=174)
Bras Gemcitabine plus carboplatine (n=175)

Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
Biologique




Anémie
10 (5,7)
4 (2,3)
39 (22,3)
9 (5,1)
Neutropénie
19 (10,9)
2 (1,1)
73 (41,7)
50 (28,6)
Thrombopénie
18 (10,3)
2 (1,1)
53 (30,3)
8 (4,6)
Leucopénie
11 (6,3)
1 (0,6)
84 (48,0)
9 (5,1)
Non Biologique




Hémorragie
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (1,8)
0 (0)
Neutropénie fébrile
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (1,1)
0 (0)
Infection sans neutropénie
0 (0)
0 (0,0)
0 (0)
1 (0,6)
Une neuropathie sensitive a été souvent rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.
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Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle
Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Association à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Antivitamines K(AVK)
La grande variabilité de la coagulabilité et de l'augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Radiothérapie
Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment oesophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, oesophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
Autres
Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

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Générique :

Non

Forme :

Solution à diluer pour perfusion Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 1 Flacon de 20 ml Retourner au sommaire

Pictogramme :

Ne pas conduire sans l'avis d'un professionnel de santé. Retourner au sommaire

Pharmacocinétique :

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études.
Les 121 femmes et 232 hommes étaient agés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure. Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.
Distribution
Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.
Métabolisme
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.
Excrétion
La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2 suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.
L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.
La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.
Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.
Cinétique du dFdCTP
Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.
La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdU
Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/ml. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.
Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2 (extrêmes: 11 et 22 l/m2). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m2 (extrêmes: 96 et 228 l/m2).
La distribution tissulaire est importante.
La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes: 1 et 4 l/h/m2).
L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.
Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel
L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine
Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard