CLOPIDOGREL 75MG SANDOZ CPR 30

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : CLOPIDOGREL SANDOZ
Classe(s) thérapeutique(s) : Hémostase et sang
Principes actifs : Clopidogrel 75 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 28.07 €
Taux de remboursement : 65 %
Laboratoire : SANDOZ ®
Code cip : 3987515

Indications :

Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose: Chez les patients souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie. Pour plus d'information voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques. Retourner au sommaire

Posologie :

75 mg
· Chez l'adulte et chez le sujet âgé
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas. · Pharmacogénétique · Une faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. La posologie optimale chez les métaboliseurs lents reste encore à être déterminée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). · Chez l'enfant
La tolérance et l'efficacité du clopidogrel chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas encore été établies. · Chez l'insuffisant rénal
L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). · Chez l'insuffisant hépatique L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Retourner au sommaire

Contre-Indications :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. · Insuffisance hépatique sévère. · Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne. Retourner au sommaire

Grossesse-allaitement :

Grossesse Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Allaitement Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par CLOPIDOGREL SANDOZ. Retourner au sommaire

Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Retourner au sommaire

Précautions d'emploi :

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2. Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires). Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée). De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le diagnostic de PTT, affection d'évolution potentiellement fatale, impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse. En l'absence de données, le clopidogrel n'est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Pharmacogénétique: sur la base des données de la littérature, les patients avec une réduction d'origine génétique de la fonction du CYP2C19 ont une exposition plus faible au métabolite actif du clopidogrel, ont des réponses antiplaquettaires diminuées et sont généralement exposés à un taux supérieur d'événements cardiovasculaires après un infarctus du myocarde par rapport aux patients avec une fonction du CYP2C19 normale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. L'association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19; voir aussi rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Bien que la démonstration de l'inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l'association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel. On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique Posologie et mode d'administration). De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée. Retourner au sommaire

Effets indésirables :

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 9 000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY et COMMIT sont présentés ci-dessous. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'ethnie. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement. CAPRIE: chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était de 1,4% sous clopidogrel et 1,6% pour l'AAS. CURE: la fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel + AAS était dépendante de la dose d'AAS (<100 mg: 2,6%, 100 à 200 mg: 3,5%, >200 mg: 4,9%) de même que dans le groupe placebo + AAS (<100 mg: 2,0%, 100 à 200 mg: 2,3%, >200 mg: 4,0%). Le risque de saignements (mettant en jeu le pronostic vital, majeurs, mineurs et autres) a diminué au cours de l'étude: 0-1 mois (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mois (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%); 3-6 mois (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mois (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mois (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie (4,4% clopidogrel + AAS vs 5,3% placebo + AAS). Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS. CLARITY: une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS (17,4%) versus placebo + AAS (12,9%). La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les groupes (1,3% versus 1,1% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS). Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine. COMMIT: le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes (0,6% versus 0,5% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS). Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante: fréquent (>1/100 à <1/10); peu fréquent (>1/1 000 à <1/100); rare (>1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Système classe-organe Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Affections
hématologiques et du
système lymphatique Thrombocytopénie,
leucopénie,
éosinophilie Neutropénie,
y compris
neutropénie
sévère Purpura thrombopénique
thrombotique (PTT)
(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),
aplasie médullaire,
pancytopénie,
agranulocytose,
thrombocytopénie sévère,
granulocytopénie, anémie Affections du système
immunitaire Maladie sérique, réactions
anaphylactoïdes Affections
psychiatriques Hallucinations, confusion Affections du système
nerveux Hémorragie
intracrânienne
(quelques cas dont
l'issue a été fatale
ont été rapportés),
céphalée,
paresthésie,
étourdissement Troubles du goût Affections oculaires Saignement
oculaire
(conjonctival, intra-
oculaire, rétinien) Affections de l'oreille et
du labyrinthe Vertige Affections vasculaires Hématome Hémorragie grave,
hémorragie d'une plaie
opératoire, vascularite,
hypotension Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales Epistaxis Saignement des voies
respiratoires (hémoptysie,
hémorragie pulmonaire),
bronchospasme,
pneumopathie interstitielle Affections gastro-
intestinales Hémorragie
gastro-
intestinale,
diarrhée,
douleur
abdominale,
dyspepsie Ulcère gastrique et
ulcère duodénal,
gastrite,
vomissement,
nausée,
constipation,
flatulence Hémorragie
rétro-
péritonéale Hémorragie gastro-
intestinale et rétro-
péritonéale à issue fatale,
pancréatite, colite (dont
colite ulcéreuse et colite
lymphocytaire), stomatite Affections hépato-
biliaires Insuffisance hépatique
aiguë, hépatite, anomalie
des tests de la fonction
hépatique Affections de la peau et
du tissu sous-cutané Contusion Rash, prurit,
saignement cutané
(purpura) Eruption bulleuse
(syndrome de Lyell,
Syndrome de Stevens-
Johnson, érythème
polymorphe), angioedème,
rash érythémateux, urticaire,
eczéma, lichen
plan Affections musculo-
squelettiques,
systémiques et
osseuses Saignement musculo-
articulaire (hémarthrose),
arthrite, arthralgie, myalgie Affections du rein et
des voies urinaires Hématurie Glomérulonéphrite,
élévation de la
créatininémie Troubles généraux et
anomalies liées à
l'administration Saignement
au point
d'injection Fièvre Investigations
(examens biologiques) Allongement du
temps de
saignement,
diminution du
nombre de
neutrophiles,
diminution du
nombre des
plaquettes Retourner au sommaire

Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

+ Anticoagulants oraux L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). + Anti GPIIb-IIIa Le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à une autre pathologie et traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). + Acide acétylsalicylique (AAS) L'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an. + Héparine Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). + Thrombolytiques La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (voir rubrique Effets indésirables). + AINS Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). + Interactions avec d'autres médicaments Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. L'association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment: oméprazole et esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol. + Inhibiteurs de la pompe à protons Bien que la démonstration de l'inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l'association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée sauf en cas de nécessité absolue. Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel. Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d'oestrogènes. L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel. Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9. Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée. En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative. Retourner au sommaire

Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

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Générique :

Oui

Forme :

Comprimé pelliculé Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 30 Retourner au sommaire

Pictogramme :

Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin. Retourner au sommaire

Pharmacocinétique :

Absorption Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d'une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%. Distribution In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations. Métabolisme Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques: la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire. Elimination Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au C chez l'homme, 50% environ de la 14 dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée. Pharmacogénétique Plusieurs enzymes polymorphes du cytochrome P450 activent le clopidogrel. Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19. L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme réduit. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent 85% des allèles à fonction réduite chez les sujets de race blanche et 99% chez les sujets asiatiques. Les autres allèles associés à un métabolisme réduit sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8, mais ils sont moins fréquents dans la population générale. Les fréquences publiées des principaux phénotypes et génotypes du CYP2C19 sont présentées dans le tableau ci-dessous. Fréquence des phénotypes et génotypes du CYP2C19 Fréquence (%) Sujets de race blanche (n=1356) Sujets de race noire(n=966) Sujets chinois(n=573) Métabolisme important: CYP2C19*1/*1 74 66 38 Métabolisme intermédiaire: CYP2C19*1/*2 ou *1/*3 26 29 50 Métabolisme faible: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ou *3/*3 2 4 14 A ce jour, l'impact du génotype du CYP2C19 sur les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel a été évalué chez 227 sujets dans 7 études. Une réduction du métabolisme du CYP2C19 chez les métaboliseurs intermédiaires et lents a entraîné une diminution de la Cmax et de l'aire sous la courbe du métabolite actif de 30 à 50%, après une dose de charge de 300 ou de 600 mg et des doses de maintenance de 75 mg. Cette plus faible exposition au métabolite actif entraîne une plus faible inhibition de l'agrégation plaquettaire ou une augmentation de la réactivité plaquettaire résiduelle. A ce jour, une réduction des réponses antiplaquettaires induites par le clopidogrel a été décrite chez les métaboliseurs intermédiaires et lents dans 21 études incluant 4 520 sujets. La différence relative dans la réponse antiplaquettaire entre les groupes de génotypes varie en fonction des études, selon la méthode utilisée pour évaluer la réponse, mais est généralement supérieure à 30%. Les résultats de l'association entre le génotype du CYP2C19 et le traitement par clopidogrel ont été évalués dans 2 analyses post-hoc d'essais cliniques (sous-études de CLARITY [n=465] et de TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) et dans 5 études de cohorte (total n=6 489). Dans CLARITY et dans une des études de cohorte (n=765; Trenk), le taux d'événements cardiovasculaires n'a pas différé selon le génotype. Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (n=3 516; Collet, Sibbing, Giusti), les patients avec une métabolisation réduite (métaboliseurs intermédiaires ou lents) ont eu un taux d'événements cardiovasculaires supérieur (décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent, par rapport aux métaboliseurs rapides. Dans la 5ème étude de cohorte (n=2 208; Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents. Un test pharmacogénétique peut permettre de déterminer les génotypes associés à une variabilité de l'activité du CYP2C19. Des variantes génétiques d'autres enzymes du cytochrome P450 pourraient avoir des effets sur la biotransformation du clopidogrel en métabolite actif. Populations particulières Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières. Chez l'insuffisant rénal Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients. Chez l'insuffisant hépatique Après l'administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes. Race La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard