Présentation
Dénomination commune internationale DCI : CERTICAN ®
Classe(s) thérapeutique(s) :
Immunologie
Principes actifs : Evérolimus 0.25 mg
Faut-il une ordonnance :
oui
Prix de vente : 112.55 €
Taux de remboursement : 100 %
Laboratoire : NOVARTIS PHARMA SA ®
Code cip : 3641188
Indications :
Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. Certican doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.
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Posologie :
0,25 mg
Le traitement par Certican doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d'organes et ayant accès au suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus.
Adultes
La posologie initiale recommandée pour la population générale de patients transplantés rénaux et cardiaques est de 0,75mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation. La dose journalière de Certican doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes, en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques et Suivi des concentrations thérapeutiques).
Certican est réservé à la voie orale.
Pour plus d'informations, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Les patients recevant Certican peuvent nécessiter des adaptations posologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle, d'une modification des médicaments associés et de la situation clinique.
Les ajustements de posologie peuvent être réalisés à 4-5 jours d'intervalle (voir Suivi des concentrations thérapeutiques).
Patients de race noire: l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients de race noire que chez les autres patients. Les données disponibles indiquent que les patients de race noire peuvent nécessiter une dose plus élevée de Certican pour obtenir une efficacité similaire à celle des autres patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation d'évérolimus chez les patients de race noire.
Population pédiatrique : l'expérience est insuffisante pour pouvoir recommander l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents. Les données disponibles concernant les patients pédiatriques transplantés rénaux sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Sujets âgés (≥65 ans): l'expérience clinique chez les patients âgés de plus de65 ans est limitée. Bien que les données soient limitées, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique d'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisants rénaux: aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisants hépatiques: une surveillance étroite des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de la classification de Child-Pugh), la dose doit être réduite de moitié par rapport à la dose normale lorsque deux des critères suivants s'appliquent: bilirubine >34mmol/l (>2mg/dl), albumine <35g/l (<3,5g/dl), INR >1,3 (allongement du temps de prothrombine >4sec). Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être basé sur les résultats du suivi des concentrations du médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation d'évérolimus n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh, (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Suivi des concentrations thérapeutiques : une surveillance régulière des concentrations d'évérolimus dans le sang total est recommandée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et tolérance-exposition a montré, tant en transplantation rénale que cardiaque, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total ³3 ng/ml, comparativement aux patients dont les concentrations résiduelles sont inférieures à 3 ng/ml. La limite supérieure de la fourchette thérapeutique recommandée est de 8ng/ml. Des expositions supérieures à 12ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par méthode chromatographique.
Il est particulièrement important de surveiller les concentrations sanguines d'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, lors de l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors d'un changement de forme pharmaceutique de ciclosporine et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont fortement réduites (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les concentrations d'évérolimus peuvent être légèrement inférieures après administration du comprimé dispersible.
De façon optimale, les ajustements posologiques de Certican doivent reposer sur des valeurs de concentrations résiduelles obtenues plus de 4-5 jours après une précédente modification de dose. Il existe une interaction de la ciclosporine avec l'évérolimus, et par conséquent, les concentrations d'évérolimus peuvent diminuer en cas d'exposition fortement réduite à la ciclosporine (concentration résiduelle <50ng/ml).
Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation rénale:
Certican ne doit pas être utilisé au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par Certican, une exposition réduite à la ciclosporine améliore la fonction rénale. Sur la base des données de l'étude A2309, la réduction de l'exposition à la ciclosporine doit être débutée immédiatement après la transplantation avec des concentrations résiduelles dans le sang total comprises dans les fourchettes recommandées suivantes:
Transplantation rénale: Valeurs cibles recommandées pour les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine
Valeurs cibles de ciclosporine C0 (ng/ml)
Mois 1
Mois 2-3
Mois 4-5
Mois 6-12
Groupes Certican
100-200
75-150
50-100
25-50
(Les valeurs de C0 et C2 mesurées sont présentées en rubriquePropriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacodynamiques).
Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml .
Les données relatives à l'administration de Certican en traitement d'entretien avec des concentrations résiduelles de ciclosporine inférieures à 50 ng/ml ou des valeurs de C2 inférieures à 350 ng/ml sont limitées. Au cas où une réduction de l'exposition à la ciclosporine ne peut être envisagée, la poursuite de l'utilisation de Certican doit être reconsidérée.
Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation cardiaque:
Chez les patients transplantés cardiaques en traitement d'entretien, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que cela est cliniquement possible, afin d'améliorer la fonction rénale. En cas de détérioration progressive de la fonction rénale ou de valeur calculée de la clairance de la créatinine < 60 ml/min, le traitement devra être ajusté. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang. Pour l'expérience clinique avec des concentrations sanguines réduites de ciclosporine, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
Les données relatives à l'administration de Certican avec des concentrations résiduelles de ciclosporine de 50à 100ng/ml après 12mois sont limitées en transplantation cardiaque.
Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3ng/ml.
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Contre-Indications :
Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients.
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Grossesse-allaitement :
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/foetotoxicité (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.
L'excrétion d'évérolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal, ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par Certican ne doivent pas allaiter.
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Ce médicament est-il dangereux au volant ?
Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
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Précautions d'emploi :
Conduite de l'immunosuppression:
Lors des essais cliniques, Certican a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab et des corticoïdes. L'association de Certican avec d'autres médicaments immunosuppresseurs n'a pas été suffisamment étudiée.
Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.
Insuffisance hépatique sévère:
La pharmacocinétique d'évérolimus n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance étroite des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Interactions avec des inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4:
L'association de Certican et d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) ou d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque lié à une interaction potentielle. Une surveillance des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total est recommandée en cas d'administration concomitante de Certican avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, ainsi qu'après l'arrêt de leur administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Lymphomes et autres tumeurs malignes:
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament donné. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler d'éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.
Infections opportunistes graves:
Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des infections opportunistes (infections bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires), dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée peuvent entraîner des maladies graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnostic différentiel chez les patients traités par immunosuppresseurs présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par Certican (voir rubrique Effets indésirables).
Au cours des essais cliniques réalisés avec Certican, un traitement antibiotique prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) était administré pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation. Une prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) était recommandée pendant 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
Hyperlipidémie:
Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
Les patients traités par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Angio-oedème:
Certican a été associé au développement d'angio-oedèmes. Dans la majorité des cas rapportés, les patients recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).
Néphrotoxicité:
L'administration de Certican en association avec des doses standard de ciclosporine augmente le risque d'altération de la fonction rénale. La diminution des doses de ciclosporine est requise lors de l'association avec Certican afin de prévenir l'altération de la fonction rénale.
Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de Certican avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Protéinurie:
L'administration de Certican en association avec la ciclosporine chez des patients transplantés rénaux de novo a été associée à une augmentation de la protéinurie. Le risque est majoré lorsque les concentrations résiduelles d'évérolimus sont élevées.
Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur d'entretien comportant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) et présentant une protéinurie légère, des cas d'aggravation de la protéinurie ont été rapportés lorsque l'ICN est remplacé par Certican. Une réversibilité a été observée lors de l'arrêt de Certican et de la réintroduction de l'ICN. La sécurité et l'efficacité de la conversion d'un ICN à Certican n'ont pas été établies chez ces patients.
Les patients recevant Certican doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une protéinurie.
Thrombose du greffon rénal:
Un risque accru de thrombose artérielle et veineuse rénale pouvant entraîner la perte du greffon a été rapporté le plus souvent au cours des 30premiers jours suivant la transplantation.
Complications de cicatrisation :
Comme les autres inhibiteurs de mTOR, Certican peut altérer la cicatrisation et augmenter la survenue de complications post-opératoires telles que déhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infection de la plaie, pouvant nécessiter un geste chirurgical. Parmi ces complications, le lymphocèle est celle la plus fréquemment rapportée chez les patients transplantés rénaux et a tendance à être plus fréquente chez les patients ayant un indice de masse corporelle élevé. La fréquence des épanchements péricardique et pleural est augmentée chez les patients transplantés cardiaques.
Microangiopathie thrombotique/ Purpura thrombopénique thrombotique/Syndrome hémolytique et urémique:
L'administration concomitante de Certican et d'un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombopénique thrombotique ou de syndrome hémolytique et urémique induit par l'ICN.
Vaccination:
Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l'évérolimus, peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Pneumopathie interstielle/ Pneumopathie non infectieuse:
Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d'origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d'investigations appropriées.
Des cas de pneumopathie interstitielle, d'évolution favorable après l'arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec Certican (voir rubrique Effets indésirables).
Diabète de novo:
Certican augmente le risque de développement d'un diabète après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par Certican.
Troubles de la fertilité:
Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, l'infertilité masculine doit être prise en compte comme un risque potentiel lors d'un traitement au long cours par Certican.
Risque d'intolérance aux excipients:
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
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Effets indésirables :
La fréquence des effets indésirables répertoriés ci‑dessous est celle observée dans des essais multicentriques, randomisés, contrôlés chez des patients traités par Certican en association avec la ciclosporine et des corticoïdes. Il s'agit de 5essais en transplantation rénale de novo menés chez 2497patients et 2essais en transplantation cardiaque de novo menés chez 810patients (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacodynamiques).
Le Tableau 1 présente les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III (transplantation rénale et cardiaque) dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces affections ont été identifiées suite à une incidence accrue dans les essais de phaseIII chez les patients recevant un protocole immunosuppresseur associant Certican et la ciclosporine comparativement aux patients recevant un protocole à base de ciclosporine sans association à Certican (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacodynamiques). Sa compilation est conforme aux classes standard d'organes du dictionnaire MedDRA.
Les effets indésirables sont présentés selon leur fréquence, définie selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10000).
Tableau 1: Effets indésirables ayant une relation de causalité possible ou probable avec Certican
Appareil
Incidence
Effet indésirable
Infections et infestations
Fréquent
Infections virales, bactériennes et fongiques, pneumonie, septicémies, infection urinaire
Peu fréquent
Infection des plaies
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent
Leucopénie1
Fréquent
Thrombocytopénie1, anémie1, troubles de la coagulation, purpura thrombotique thrombocytopénique /syndrome hémolytique et urémique
Peu fréquent
Hémolyse, pancytopénie6
Troubles endocriniens
Peu fréquent
Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la FSH et de la LH)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Hypercholestérolémie, hyperlipidémie
Fréquent
Hypertriglycéridémie, diabète de novo
Affections cardiaques
Très fréquent
Epanchement péricardique2
Troubles vasculaires
Fréquent
Hypertension, lymphocèle3, accident thrombo-embolique veineux, thrombose du greffon3
Rare
Vascularite leucocytoclasique6
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquent
Epanchement pleural2
Peu fréquent
Pneumopathie interstitielle
Rare
Protéinose alvéolaire
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent
Douleur abdominale, diarrhée, nausée, pancréatite, vomissements, stomatite, aphtes buccaux
Troubles hépato-biliaires
Peu fréquent
Hépatite, troubles hépatiques, ictère, tests fonctionnels hépatiques anormaux4
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent
Œdème de Quincke5, acné, cicatrisation post-opératoire anormale
Peu fréquent
Eruption cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Myalgie
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent
Protéinurie3
Peu fréquent
Nécrose tubulaire rénale3, pyélonéphrite
Affection des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Œdème, douleur, retard de cicatrisation
1Un effet dose-dépendant ou une incidence significativement plus élevée ont été établis chez les patients recevant 3mg/jour
2 En transplantation cardiaque
3 En transplantation rénale, le plus souvent au cours des 30premiers jours suivant la transplantation
4Élévation des γ-GT, SGOT, SGPT
5 Principalement chez les patients recevant un IEC
6 Données de post-commercialisation
Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, les troubles de la fertilité doivent être considérés comme un risque potentiel du traitement au long cours par Certican. Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR.
Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels 2335patients recevant Certican (1,5mg ou 3mg par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs ont été suivis pendant au moins un an, 2,6% des patients ont développé des cancers, dont 1% des cancers cutanés et 0,43% un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif.
La survenue des effets indésirables est dépendante du protocole d'immunosuppression (degré et durée). Au cours des études pivots, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôles. L'incidence globale des effets indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Le profil de tolérance de Certican administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée, à l'exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moins fréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique, qui étaient plus basses que dans les études de phase III.
Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonie atypique) et/ou une fibrose d'origine non infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de la rapamycine et ses dérivés, y compris Certican. Le plus souvent, l'évolution a été favorable après l'arrêt du Certican et /ou l'administration de glucocorticoïdes.
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Principaux médicaments à ne pas mélanger avec
L'évérolimus est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale. L'évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompe servant à l'excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine-P. Un traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé. Les inhibiteurs de la glycoprotéine-P peuvent diminuer l'élimination d'évérolimus au niveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6, pouvant potentiellement augmenter les concentrations des médicaments éliminés par ces enzymes. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises en cas d'administration concomitante d'évérolimus avec des substrats du 3A4 et du 2D6 possédant un index thérapeutique étroit. Toutes les études d'interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.
Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la PgP): la biodisponibilité d'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Néoral) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (46%-365%) et de sa Cmax de 82% (25%-158%), comparativement à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de la ciclosporine sous forme de microémulsion, Certican a eu une influence cliniquement mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.
Rifampicine (inducteur du CYP3A4): le traitement préalable de sujets sains par des doses répétées de rifampicine suivies d'une dose unique de Certican a augmenté la clairance de l'évérolimus approximativement d'un facteur 3 et diminué respectivement la Cmax et l'AUC d'évérolimus de 58% et 63%. L'association de Certican avec la rifampicine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la PgP): l'administration d'une dose unique de Certican avec de l'atorvastatine ou de la pravastatine chez des volontaires sains n'a pas montré d'influence sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine ou de l'évérolimus, ni d'influence cliniquement pertinente sur l'activité biologique de l'HMG-CoA réductase. Cependant, ces résultats ne sont pas extrapolables aux autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Autres interactions possibles: les inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus (par exemple, agents antifongiques: fluconazole; antibiotiques de la famille des macrolides: érythromycine; inhibiteurs calciques: vérapamil, nicardipine, diltiazem; antiprotéases: nelfinavir, indinavir, amprénavir). Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et en diminuer les concentrations sanguines (par exemple, millepertuis (Hypericum perforatum), anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne; antiviraux anti-VIH: efavirenz, névirapine).
Le pamplemousse et le jus de pamplemousse modifient l'activité du cytochrome P450 et de la PgP et doivent par conséquent être évités.
Vaccination: les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours d'un traitement par Certican peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:
Voici la liste des médicaments équivalents génériques :
Aucun équivalent générique n'a été trouvé !
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Générique :
Non
Forme :
Comprimé dispersible
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Conditionnement :
Boîte de 60
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Pictogramme :
Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin.
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Pharmacocinétique :
Absorption: après administration orale, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h après l'administration. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,25 à 15mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0,90 (IC à 90% du rapport des AUC: 0,76-1,07). Effet de la nourriture: la Cmax et l'AUC d'évérolimus sont réduites respectivement de 60% et de 16% lors de l'administration des comprimés avec un repas riche en graisses. Afin de minimiser la variabilité, Certican doit être pris soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas.
Distribution: le rapport sang-plasma d'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17% à 73% sur l'intervalle de 5 à 5.000ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107l.
Métabolisme: l'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine-P. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont les mono-hydroxylations et les O-déalkylations. Deux métabolites principaux sont formés par l'hydrolyse du cycle lactone. L'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang. Aucun des principaux métabolites n'est susceptible de contribuer de façon significative à l'activité immunosuppressive de l'évérolimus.
Excrétion: après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué chez des patients transplantés recevant de la ciclosporine, la majorité (80%) de la radioactivité a été retrouvée dans les fécès, et seule une quantité minime (5%) a été excrétée dans les urines. La molécule mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fécès.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre: la pharmacocinétique a été comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l'évérolimus deux fois par jour simultanément à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L'état d'équilibre est atteint au 4ème jour avec un facteur d'accumulation des concentrations sanguines de 2 à 3 comparativement à l'exposition après la première dose. Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l'administration. Pour des doses de 0,75 et 1,5mg deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11,1 ± 4,6 et 20,3 ± 8,0ng/ml et l'AUC de 75 ± 31 et 131±59ng.h/ml. Les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin) sont en moyenne respectivement de 4,1 ± 2,1 et 7,1 ± 4,6ng/ml pour des doses de 0,75 et 1,5mg deux fois par jour. L'exposition à l'évérolimus reste stable dans le temps au cours de la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l'AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0,86 et 0,94. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8,8 l/h (variation inter-patient 27%) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36%). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31%. La demi-vie d'élimination est de 28 ± 7 h.
Insuffisance hépatique: chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC de l'évérolimus a été augmentée en moyenne d'un facteur 2 comparativement à celle de 8 sujets sains. L'AUC a été corrélée de façon positive avec la concentration de bilirubine sérique et avec l'allongement du temps de prothrombine, et de façon négative avec la concentration d'albumine sérique. L'AUC de l'évérolimus avait tendance à être plus élevée que celle des sujets sains lorsque la bilirubine était > 34 mmol/l, l'INR >1,3 (allongement du temps de prothrombine >4sec), et/ou la concentration d'albumine < 35g/l. L'impact d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'a pas été évalué, mais il est probable que l'effet sur l'AUC de l'évérolimus soit d'une importance égale ou supérieure à celui d'une insuffisance modérée. Voir rubrique Posologie et mode d'administration.
Insuffisance rénale: une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr 11 - 107 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.
Enfants : la CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0,49 à 1,92 m2) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10,2 ± 3,0 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h. Dix-neuf patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0,8mg/m2 (maximum 1,5mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. Une AUC de l'évérolimus de 87 ± 27ng·h/ml, similaire à celle des patients adultes recevant 0,75mg deux fois par jour, a été observée. Les concentrations minimales à l'état d'équilibre étaient de 4,4 ± 1,7 ng/ml.
Sujets âgés: une diminution limitée, de 0,33% par an, de la CL orale de l'évérolimus a été estimée chez les adultes (intervalle d'âge étudié 16 à 70 ans). Aucune adaptation posologique n'apparaît nécessaire.
Race: sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20% plus élevée chez les patients transplantés de race noire. Voir rubrique Posologie et mode d'administration.
Relation exposition-réponse: une relation a été établie entre la concentration résiduelle moyenne d'évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques. (Voir Tableau10 ci-dessous).
Tableau10
Transplantation rénale:
Concentration résiduelle (ng/ml)
≤ 3,4
3,5 - 4,5
4,6 - 5,7
5,8 – 7,7
7,8 - 15,0
Absence de rejet
68%
81%
86%
81%
91%
Thrombocytopénie (<100 x 109/l)
10%
9%
7%
14%
17%
Transplantation cardiaque:
Concentration résiduelle (ng/ml)
≤ 3,5
3,6 - 5,3
5,4 - 7,3
7,4 – 10,2
10,3 - 21,8
Absence de rejet
65%
69%
80%
85%
85%
Thrombocytopénie (<75 x 109/l)
5%
5%
6%
8%
9%
Avertissement
Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.
Sources : Banque Claude Bernard
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