Présentation
Dénomination commune internationale DCI : ARGANOVA ®
Classe(s) thérapeutique(s) :
Hémostase et sang
Principes actifs : Argatroban 100 mg
Faut-il une ordonnance :
oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : MITSUBISHI PHARMA EUROPE ®
Code cip : 4169687
Indications :
Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.
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Posologie :
100 mg/ml
Posologie
Dose initiale
Le traitement par Arganova doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation.
La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d'administration).
Avant d'administrer Arganova, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.
Recommandations :
Suivi:
Le suivi du traitement par Arganova se fait généralement par la surveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par Arganova. L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
Il peut être nécessaire d'ajuster la dose afin d'obtenir le TCA cible (voir Adaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le début de la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l'intervalle thérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une fois par jour.
Adaptation des doses:
Une fois la dose initiale d'Arganova administrée, la dose peut être ajustée selon l'évolution clinique jusqu'à atteindre l'état d'équilibre du TCA dans l'intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes). En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l'intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion).
La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.
La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14jours, bien qu'il existe une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Mode d'administration
Arganova se présente sous la forme d'un concentré (250 mg/2,5 ml) à diluer au 1/100ème avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/ml) sont détaillés dans le tableau ci-dessous. Les débitsstandards de perfusion à respecter chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un état critique, pour lesquelsle débit de perfusion initial recommandé est de 0,5 microgramme/kg/min, sont également présentés dans le tableau ci-dessous:
Poids corporel (kg)
Débit de perfusion (ml/h)
2 microgrammes/kg/min
0,5 microgramme/kg/min
50
6
1,5
60
7
1,8
70
8
2,1
80
10
2,4
90
11
2,7
100
12
3,0
110
13
3,3
120
14
3,6
130
16
3,9
140
17
4,2
Informations complémentaires sur des populations particulières:
Sujets âgés
La dose initiale standard recommandée chez les adultes s'applique également aux sujets âgés.
Enfants et adolescents (< 18 ans)
Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponibles sont issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus).
Ni la dose efficace et bien tolérée d'Arganova, ni l'intervalle cible du temps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale
La dose initiale standard recommandée chez l'adulte s'applique également aux patients atteints d'une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Il existe peu de données sur l'utilisation d'Arganova en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec un bolus initial (250 microgrammes/kg), suivi d'une perfusion continue de 2 microgrammes/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. L'intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de 170 à 230 secondes (mesuré à l'aide d'un appareil de type Haemotec).
Chez les patients déjà traités par Arganova, l'administration initiale en bolus n'est pas nécessaire.
La clairance d'Arganova par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veino-veineuse continue s'est avérée être non cliniquement significative.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgramme/kg/min est recommandée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Arganova est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients en état critique
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Arganova chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale).
Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié à un débit de 0,5 microgramme/kg/min (maximum de 10 microgrammes/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur de base (sans dépasser les 100 secondes).
Pour les patients en état critique/ patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHE-II ou comparables), une dose d'entretien réduite est recommandée.
L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dans l'intervalle souhaité.
Il est recommandé d'augmenter la fréquence de surveillance afin de s'assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.
Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)
Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Arganova chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être débuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 microgrammes/kg/min.
Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes après la fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 300s. Si le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 300s, un bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg devra être administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à 30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé 5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 450s, le débit de perfusion sera diminué à 15 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé 5 à 10 min plus tard. Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) se situe entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute la durée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ont été enregistrées en utilisant les deux appareils suivants: Haemotec et Haemochrom.
L'efficacité et la tolérance d'Arganova en association avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.
Poids corporel (kg)
Pour un temps de coagulation activé (ACT) de 300 à 450 s
Dose initiale
25 microgrammes/kg/min
Si temps de coagulation activé (ACT) < 300 s
Ajustement de la dose 30 microgrammes /kg/min*
Si temps de coagulation activé (ACT) > 450 s
Ajustement de la dose 15 microgrammes /kg/min
Bolus (micro-gramme)
Perfusion (micro-gramme/min)
Débit de perfusion (mL/h)
Bolus
(microgram-me)
Perfusion (microgram-me/min)
Débit de perfu-sion (mL/h)
Perfusion (micro-gramme /min)
Débit de perfu-sion (mL/h)
50
17500
1250
75
7500
1500
90
750
45
60
21000
1500
90
9000
1800
108
900
54
70
24500
1750
105
10500
2100
126
1050
63
80
28000
2000
120
12000
2400
144
1200
72
90
31500
2250
135
13500
2700
162
1350
81
100
35000
2500
150
15000
3000
180
1500
90
110
38500
2750
165
16500
3300
198
1650
99
120
42000
3000
180
18000
3600
216
1800
108
130
45500
3250
195
19500
3900
234
1950
117
140
49000
3500
210
21000
4200
252
2100
126
Remarque: Le concentré d'Arganova est à diluer à 1 mg/ml avant l'utilisation = 1000 microgrammes/ml
*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps de coagulation activé (ACT) < 300 secondes.
Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l'utilisation d'Arganova pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.
Recommandations d'utilisation chez les patients dont le passage à une anticoagulation par voie orale est planifiée
L'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à une résolution significative de la thrombopénie (par ex. taux de plaquettes > 100 x 109/l) afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée et d'une gangrène veineuse des membres. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
Dosage du temps de prothrombine (TP) par le temps de Quick
Dosage du TP par le temps d'Owren
Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération:
L'administration concomitante d'Arganova et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR (Rapport International Normalisé) lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick.
L'INR dépend à la fois de la dose d'Arganova et de l'Indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé.
En général, pour des doses d'Arganova jusqu'à 2 microgrammes/kg/min, Arganova peut être arrêté lorsque l'INR aura atteint la valeur de 4 sous traitement concomittant.
Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération:
Les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d'effet clinique significatif d'Arganova sur l'INR avant d'atteindre une concentration plasmatique qui est obtenue avec une dose d'environ
2 microgrammes/kg/min. Cependant, des concentrations d'Arganova plus élevées pourraient induire une augmentation de l'INR.
La valeur cible d'INR lors d'une thérapie concomittante correspond à celle recommandée en cas d'utilisation d'un anticoagulant seul (c'est-à-dire, INR entre 2 et 3).
Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d'Owren;
L'administration concomitante d'Arganova et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'Arganova et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'Arganova.
Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'Arganova. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'Arganova doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.
Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à Arganova est moins prévisible. A des doses aussi élevées, la posologie d'Arganova doit être temporairement réduite à 2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sous anticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L'INR sous Arganova associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'Arganova.
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Contre-Indications :
Arganova est contre-indiqué:
· chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,
· en cas d'hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients,
· en cas d'insuffisance hépatique sévère.
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Grossesse-allaitement :
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'Arganova chez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études expérimentales chez l'animal, notamment à cause de l'exposition systémique limitée (voir rubrique Données de sécurité précliniques pour les résultats des études chez l'animal).
Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par Arganova peut présenter un risque au cours de la grossesse.
Arganova contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale journalière recommandée (10 microgrammes/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. Arganova ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.
Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
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Ce médicament est-il dangereux au volant ?
La présence d'éthanol dans la formulation (1 g par flacon) peut diminuer en théorie l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, pour des patients recevant un traitement par Arganova, ceci n'a pas de réelle pertinence clinique.
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Précautions d'emploi :
Arganova induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisode hémorragique.
Arganova doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d'une hypertension sévère; une rétinopathie diabétique; les suites immédiates d'une ponction lombaire; une rachianesthésie; une intervention chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l'oeil; les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que les troubles de l'hémostase congénitaux ou acquis et les lésions gastro-intestinales telles que les ulcérations.
Les anticoagulants par voie parentérale: tout anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l'administration d'Arganova. Un délai suffisant doit être respecté après l'arrêt d'une héparinothérapie afin de permettre une réduction de l'effet de l'héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par Arganova (environ 1 à 2 heures).
L'insuffisance hépatique: Arganova doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Arganova chez les patients en insuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
Les analyses biologiques: Les dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple en rapport international normalisé (INR)), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Arganova, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis. Par ailleurs, les taux plasmatiques d'argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants. L'utilisation concomitante d'Arganova et d'anticoagulants oraux peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls. Voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour des approches alternatives de surveillance de traitement associant Arganova et des anticoagulants oraux.
L'éthanol : Arganova contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale recommandée (10 microgrammes/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.
Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des pathologies héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas recevoir ce médicament.
Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour Arganova.
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Effets indésirables :
Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et traités par Arganova, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5%) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9%). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique. La dose d'Arganova doit être ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à Arganova dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous.
Système - Organe
Fréquents
(≥1/100, ≤1/10)
Peu fréquents
(≥1/1000, ≤1/100)
Infections et infestations
Infections, infection urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Confusion
Affections du système nerveux
Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie, troubles de la parole
Affections oculaires
Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Surdité
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, arythmie supraventriculaire, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire, hypertension, hypotension,
Affections vasculaires
Thrombose veineuse profonde, hémorragie
Thrombose, phlébite, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle de membre inférieur, choc, ischémie périphérique, embolie périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire, épanchement pleural, hoquet
Affections gastro-intestinales
Nausées
Vomissements, constipation, diarrhée, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, mélaena, dysphagie, affection de la langue
Affections hépatobiliaires
Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, insuffisance hépatique, hépatomégalie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Purpura
Eruption, hypersudation, dermatose bulleuse, alopécie, manifestations cutanées, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémique
Faiblesse musculaire, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie, insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d'application, réaction au point d'injection, oedème périphérique
Investigations
Taux du complexe prothrombique diminué, allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée
Traumatisme, intoxication et complications liées aux procédures
Sécrétions de la plaie
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Principaux médicaments à ne pas mélanger avec
Une utilisation concomitante avec des agents anti-plaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.
Agents anticoagulants oraux: Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Arganova et la warfarine (dose unique orale de 7,5 mg). Cependant, l'utilisation concomitante d'Arganova et de warfarine (dose initiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jour par voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapport international normalisé (INR). Voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Arganova à des anticoagulants oraux.
Agents thrombolytiques, anti-plaquettaires et autres: La tolérance et l'efficacité d'Arganova en association avec des agents thrombolytiques n'ont pas été établies.
Les risques d'interactions avec l'argatroban n'ont pas été évaluées. La prudence est de rigueur lors de l'instauration de médicaments concomitants.
Arganova contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole ou le disulfirame ne peut être exclue.
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:
Aucun équivalent non générique n'a été trouvé !
Voici la liste des médicaments équivalents génériques :
Aucun équivalent générique n'a été trouvé !
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Générique :
Non
Forme :
Solution à diluer pour perfusion
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Conditionnement :
Boîte de 1 Flacon de 2,5 ml
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Pictogramme :
Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin.
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Pharmacocinétique :
Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu'à l'arrêt de la perfusion ou l'ajustement de la dose. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 microgrammes/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 microgrammes/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.
Distribution
L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vd) est de 391 ± 155 ml/kg (moyenne ± écart-type). L'argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20% et l' α1 glycoprotéine acide à 34%.
Métabolisme
Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylation et l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d'élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans le plasma et les selles.
Il n'y a pas d'interconversion des diastéréoisomères 21-(R) et 21-(S). Le rapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2%), n'est pas modifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.
Excrétion
Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.
L'argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21,8 ± 5,8% de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1% dans les selles.
Populations particulières
Sujets âgés: la clairance est environ 15% inférieure à celle des sujets plus jeunes. Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.
Insuffisance rénale: comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80ml/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29ml/min).
Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26% de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Arganova est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.
Populationpédiatrique : la clairance de l'argatroban est diminuée chez ces patients dans un état grave. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population, la clairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50% de celle observée chez des adultes sains (0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cette population indiquent également que le débit de perfusion doit être ajusté en fonction du poids corporel.
Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant des taux de bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou une insuffisance hépatique) ont, en moyenne, une clairance qui est 80% inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chez la population pédiatrique ayant des taux de bilirubine normaux.
Avertissement
Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.
Sources : Banque Claude Bernard
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