ADVATE 1 500UI/5ML PDR+SOL IV 1 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : ADVATE ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Hémostase et sang
Principes actifs : Octocog alfa 1500 UI*
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 0 €
Taux de remboursement : 0 %
Laboratoire : BAXTER AG ®
Code cip : 5649389

Indications :

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
ADVATE ne contient pas de facteur von Willebrand en quantité pharmacologiquement active, par conséquent il n'est pas indiqué dans la maladie de von Willebrand.
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Posologie :

1 500 UI
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie. Posologie La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient. Traitement à la demande La dose de facteur VIII (FVIII) est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique). Une UI d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose est déterminée à l'aide de la formule suivante: Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5. En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie : Tableau 1 : Guide pour la détermination de la posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie Degré de l'hémorragie / type d'intervention chirurgicale Niveau de Facteur VIII nécessaire (% ou UI/dl) Fréquence des doses (heures) / durée du traitement (jours) Hémorragie Début d'hémarthrose, de saignement musculaire ou buccal. Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome. Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital. 20 - 40 30 – 60 60 - 100 Renouveler les injections toutes les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation. Renouveler les injections toutes les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë. Répéter les injections toutes les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à disparition du risque vital. Chirurgie Mineure Dont extraction dentaire. Majeure 30 – 60 80 – 100 (pré- et postopératoire) Toutes les 24 heures (toutes les 12 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation. Renouveler les injections toutes les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl). La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un d'inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires. Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents. Prophylaxie Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'apparition d'inhibiteur anti-facteur VIII doit être surveillée chez les patients. Si le taux d'activité coagulante plasmatique du facteur VIII souhaité n'est pas atteint ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés après administration d'une dose appropriée, un dosage doit être réalisé pour déterminer la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, il se peut que le traitement substitutif par facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres alternatives thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.) Mode d'administration ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire. La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min. Dans l'intérêt du patient, il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot à chaque administration d'ADVATE. Pour les instructions pour la reconstitution avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation. Retourner au sommaire

Contre-Indications :

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients, ou aux protéines de hamster ou de souris.
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Grossesse-allaitement :

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
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Ce médicament est-il dangereux au volant ?

ADVATE n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
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Précautions d'emploi :

Comme avec tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, du prurit, de l'urticaire généralisée, angio-oedème, hypotension (étourdissement ou syncope), choc et détresse respiratoire aiguë (oppression thoracique, respiration sifflante). En cas de survenue de ces symptômes, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique relatif à l'état de choc devra être instauré (voir rubrique Effets indésirables). L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le développement d'inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s'adresser à un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d'autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition. Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient un historique de développement d'inhibiteur. Les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. (voir également rubrique Effets indésirables.) Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium. Retourner au sommaire

Effets indésirables :

Comme pour tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions d'hypersensibilité sont possibles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.). Durant les études cliniques avec ADVATE, un total de 56 effets indésirables a été rapporté chez 27 des 234 patients traités. Les effets indésirables qui ont été observés chez le plus grand nombre de patients étaient le developpement des inhibiteurs du facteur VIII (5 patients), survenant tous chez des patients non préalablement traités chez lesquels le risque de formation d'inhibiteurs est élevé, maux de tête (5 patients), fièvre et vertiges (3 patients chacun). Sur les 56 effets indésirables, aucun n'a été observé chez des nouveau-nés, 16 ont été signalés chez 13 nourrissons parmi 32, 7 chez 4 enfants parmi 56, 8 chez 4 adolescents parmi 31 et 25 chez 14 adultes parmi 94.1 La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/ 100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être calculé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. 1 Nouveaux nés (de 0 à 1 mois), nourrissons (de 1 mois à 2 ans), enfants (de 2 ans à 12 ans), adolescents (de 12 ans à 16 ans) et adultes (de plus de 16 ans). Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques : Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques Norme MedDRA Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Nombre de patients Fréquence des effets indésirables (% de patients)a fréquence des effets indésirables Infections et infestations Grippe 1 0,43 Peu fréquent Laryngite 1 0,43 Peu fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphangite 1 0,43 Peu fréquent Affection du système Maux de tête 5 2,14 Fréquent nerveux Vertiges 3 1,28 Fréquent Troubles de la mémoire 1 0,43 Peu fréquent Tremblements 1 0,43 Peu fréquent Migraine 1 0,43 Peu fréquent Dysgeusie 1 0,43 Peu fréquent Affections oculaires Inflammation oculaire 1 0,43 Peu fréquent Affections vasculaires Hématomes 1 0,43 Peu fréquent Bouffées de chaleur 1 0,43 Peu fréquent Pâleur 1 0,43 Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnées 1 0,43 Peu fréquent Affections gastro- Diarrhées 2 0,85 Peu fréquent intestinales Douleur abdominale haute 1 0,43 Peu fréquent Nausées 1 0,43 Peu fréquent Vomissements 1 0,43 Peu fréquent Affections de la peau et Prurit 2 0,85 Peu fréquent du tissu sous-cutané Rash 2 0,85 Peu fréquent Hyperhidrose 1 0,43 Peu fréquent Erythème fessier 1 0,43 Peu fréquent Troubles généraux et Pyrexie 3 1,28 Fréquent anomalies au site d'administration Oedème périphérique 1 0,43 Peu fréquent Douleur thoracique 1 0,43 Peu fréquent Frissons 1 0,43 Peu fréquent Etat anormal 1 0,43 Peu fréquent Investigations Anticorps anti­facteur VIII positif 5 2,14 Fréquent Augmentation de l'alanine aminotransferase 1 0,43 Peu fréquent Diminution du facteur VIII de coagulationb 1 0,43 Peu fréquent Diminution de l'hématocrite 1 0,43 Peu fréquent Test biologique anormal 1 0,43 Peu fréquent Lésions, intoxications et Complication post- 1 0,43 Peu fréquent complications liées aux procédure procédures Hémorragie post- 1 0,43 Peu fréquent procédure Réaction sur le site 1 0,43 Peu fréquent de l'intervention a) Pourcentage de patients calculé sur la base du total de patients individuels (234). b) La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives. Développement d'inhibiteur L'immunogénicité d'ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours des essais cliniques avec ADVATE, sur 145 patients2 pédiatriques et adultes ayant fait l'objet d'un diagnostic d'hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII ≤ 2 %) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 150 jours, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test Bethesda modifié) après 26 jours d'exposition. Les tests de suivi de la formation d'inhibiteurs, effectués sur ce patient après sa sortie de l'étude, étaient négatifs. De même, chez 53 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, atteints d'hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII ≤ 2 %) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 50 jours, aucun inhibiteur de FVIII n'a été détecté. Chez les patients non préalablement traités dans une étude clinique en cours, 5 (20 %) des 25 patients qui ont reçu ADVATE ont développé des inhibiteurs du facteur VIII. Parmi eux, 4 présentaient un titre élevé (≥ 5 UB) et 1 un faible titre (< 5 UB). La fréquence des inhibiteurs FVIII détectés jusqu'à présent se situe dans la plage attendue et antérieurement observée. La réponse immunitaire des patients à des traces de protéines contaminantes a été analysée en examinant les titres en anticorps dirigés contre ces protéines, les paramètres biologiques et les effets indésirables rapportés. Sur les 182 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, 3 cas d'augmentation statistiquement significative du titre par analyse de régression linéaire et 4 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. Un patient, a présenté à la fois une hausse statistiquement significative des anticorps dirigés contre les protéines de cellules CHO et un pic prolongé mais ce sujet n'a développé aucun autre signe ou symptôme de réponse allergique ou d'hypersensibilité. Sur les 182 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, 10 cas d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins par analyse de régression linéaire et 2 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. Un patient a présenté à la fois une hausse statistiquement significative et un pic prolongé des anticorps dirigés contre les antigènes murins. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions nombreuses et répétées au produit pendant l'étude. Comme avec tout produit administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées avec ADVATE (fréquence inconnue). 2 Patients pédiatriques : enfants (de 0 à 16 ans) et adultes (agés de 16 ans et plus) Retourner au sommaire

Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Aucun équivalent non générique n'a été trouvé !

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Poudre et solvant pour solution injectab Retourner au sommaire

Conditionnement :

Coffret de 1 Flacon de poudre + flacon d Retourner au sommaire

Pictogramme :

Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin. Retourner au sommaire

Pharmacocinétique :

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII < 2%) préalablement traités. L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un temps. Les paramètres pharmacocinétiques tirés d'une étude croisée sur AVDATE chez 100 patients précédemment traités, d'un âge supérieur à ou égal à 10 ans, sont indiqués dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour ADVATE chez 100 patients hémophiles A
sévères à modérément sévères (facteur VIII ≤ 2%)
Paramètre pharmacocinétique
Moyenne
Ecart type
Médiane
Intervalle interquartile
AUC 0-∞ (UI·h/dl)
1527*
528
1549
668
t 1/2 (h)
11,8
3,1
11,1
2,8
Récupération corrigée (UI/dl/UI/kg)
2,38*
0,50
2,42
0,68
Cmax (UI/dl)
120*
26
119
38
Clairance (dl/kg·h)
0,037
0,030
0,033
0,0147
MRT (h)
15,2
4,8
14,1
4,2
VSS (dl/kg)
0,52
0,39
0,48
0,13
* Moyenne géométrique





Les données obtenues sur la base d'une administration d'une dose unique d'ADVATE chez 53 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans ont été utilisées pour obtenir le tableau suivant.

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE chez 53 patients pédiatriques atteints d'hémophilie A sévère à modérément sévère
Paramètre pharmacocinétique
Moyenne
Ecart type
AUC 0-∞ (UI·h/dl)
1195*
430
t 1/2 (h)
9,7
1,9
Récupération corrigée (UI/dl/UI/kg)
1,84*
0,42
Cmax (UI/dl)
93*
22
Clairance (dl/kg·h)
0,044
0,014
MRT (h)
12,2
3,1
VSS (dl/kg)
0,51
0,12
* Moyenne géométrique


La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard