ADENURIC 120MG CPR 28 ®

Présentation

Dénomination commune internationale DCI : ADENURIC ®
Classe(s) thérapeutique(s) : Rhumatologie
Principes actifs : Fébuxostat 120 mg
Faut-il une ordonnance :   oui
Prix de vente : 37.66 €
Taux de remboursement : 65 %
Laboratoire : MENARINI INTER OP LUXEMB ®
Code cip : 3857250

Indications :

Traitement de l'hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt d'urate s'est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d'arthrite goutteuse).
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Posologie :

120 mg
La dose recommandée d'ADENURIC est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Si l'uricémie est > 6 mg/dl (357 (µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l'administration d'ADENURIC 120 mg une fois par jour peut être envisagée.
L'action d'ADENURIC est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l'uricémie après deux semaines de traitement. L'objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de l'uricémie au-dessous de 6 mg/dl (357µmol/l).
Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'efficacité et la tolérance n'ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'efficacité et la tolérance du fébuxostat n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Enfant et adolescent
En l'absence d'expérience clinique chez l'enfant et l'adolescent, l'utilisation de fébuxostat n'est pas recommandée chez ces patients.
Greffe d'organe
En l'absence d'expérience clinique chez le patient ayant reçu une greffe d'organe, l'utilisation de fébuxostat n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
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Contre-Indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique Effets indésirables).
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Grossesse-allaitement :

Grossesse
Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pas révélé d'effet délétère du fébuxostat sur la grossesse ou sur le foetus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal ou la mise bas (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Allaitement
L'excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n'est pas connue. Des études menées chez l'animal ont montré une excrétion du principe actif dans le lait et une altération du développement des petits allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
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Ce médicament est-il dangereux au volant ?

Les effets de fébuxostat sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Comme avec les autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, des réactions indésirables, telles que somnolence, sensations vertigineuses et paresthésies, ont été rapportées. Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d'utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu'ils ne sont pas raisonnablement certains qu'ADENURIC ne nuit pas à leurs performances.
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Précautions d'emploi :

Affections cardio-vasculaires
Le traitement par fébuxostat n'est pas recommandé chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou d'insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique Effets indésirables).
Crise de goutte
Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la disparition complète d'une crise de goutte. Comme avec les autres hypo-uricémiants, des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement en raison d'une variation de l'uricémie qui entraîne une mobilisation des cristaux d'urate à partir des dépôts tissulaires. Lors de l'instauration d'un traitement par fébuxostat, un traitement préventif de la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la colchicine est recommandé pendant au moins six mois .
En cas de survenue d'une crise de goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de fébuxostat. Un traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré simultanément. La fréquence et l'intensité des crises de goutte diminuent lors de la poursuite du traitement par fébuxostat.
Dépôt de xanthine
Comme avec les autres hypo-uricémiants, chez les patients ayant une production d'urate fortement accrue (par exemple affection maligne traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine au niveau urinaire peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l'absence d'expérience clinique avec le fébuxostat dans cette population, son administration n'est pas recommandée chez ces patients.
Mercaptopurine/azathioprine
L'administration du fébuxostat n'est pas recommandée chez les patients traités par mercaptopurine/azathioprine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Théophylline
Le fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients traités par théophylline, et la théophyllinémie doit être surveillée au début du traitement par fébuxostat (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Affections hépatiques
Au cours des études cliniques de phase III, de légères anomalies du bilan hépatique ont été observées chez des patients (3,5%) traités par fébuxostat. La réalisation d'un bilan hépatique est recommandée avant l'instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en fonction du jugement clinique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Affections de la thyroïde
Au cours des études d'extension en ouvert à long terme, une augmentation du taux de TSH (> 5,5 (µUI/ml) a été observée chez des patients traités au long cours par fébuxostat (5,0%). Le
fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Lactose
Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
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Effets indésirables :

Au total, 2531 patients ont reçu au moins une dose d'ADENURIC (10 mg - 300 mg) au cours des études cliniques.
Études randomisées et contrôlées de phase III
Au cours des études randomisées et contrôlées de phase III, plus de 1000 patients ont été traités à la dose recommandée de 80 mg ou 120 mg (536 sujets inclus dans une étude de 28 semaines et 507 sujets inclus dans une étude de 52 semaines). Les événements indésirables liés au traitement ont généralement été de sévérité légère ou modérée.
Les événements indésirables liés au traitement (selon le jugement de l'investigateur) les plus fréquemment rapportés ont été des anomalies du bilan hépatique (3,5%), des diarrhées (2,7%), des céphalées (1,8%), des nausées (1,7%) et des éruptions (1,5%).
Comparativement au groupe allopurinol, il a été observé une incidence plus élevée des évènements cardiovasculaires rapportés par les investigateurs dans le groupe fébuxostat au cours des études pivots de phase III (1,3 événements par 100 patients-années contre 0,3) et des études d'extension à long terme (1,4 événements par 100 patients-années contre 0,7), bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été observée et qu'aucune relation de cause à effet n'ait été établie avec le fébuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés ont été des antécédents d'athérosclérose et/ou d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive.
Les événements indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), considérés comme pouvant être liés au traitement (selon le jugement de l'investigateur), survenus dans les groupes traités par 80 mg/120 mg et rapportés à plus d'une occasion dans la population totale traitée par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 1 : Événements indésirables liés au traitement lors des études randomisées et contrôlées de phase III
Modifications des paramètres biologiques

Peu fréquent
Augmentation de l'amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, augmentation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobinémie, augmentation de l'urémie, augmentation des LDH, augmentation des triglycérides
Affections cardiaques
Rare
Palpitations
Affections du système nerveux

Fréquent
Céphalées
Peu fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, somnolence, altération du goût
Affections gastro-intestinales

Fréquent
Diarrhées*, nausées*
Peu fréquent
Douleurs abdominales, reflux gastro-oesophagien, vomissements*, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale
Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent
Lithiase rénale, hématurie, pollakiurie
Rare
Insuffisance rénale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent
Éruption**
Peu fréquent
Dermatite, urticaire, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent
Arthralgie, arthrite, myalgies, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent
Prise de poids, augmentation de l'appétit
Affections vasculaires

Peu fréquent
Hypertension, bouffées vasomotrices
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent
Fatigue, oedème, symptômes pseudo-grippaux
Rare
Asthénie, soif
Affections hépatobiliaires

Fréquent
Anomalies du bilan hépatique
Affections psychiatriques

Peu fréquent
Diminution de la libido
Rare
Nervosité, insomnie
*Les diarrhées, nausées et vomissements sont plus fréquents chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine.
**Aucune éruption grave ni réaction sévère d'hypersensibilité n'ont été observées lors des études cliniques.
Études d'extension en ouvert à long terme
Au cours des études d'extension en ouvert à long terme, le nombre de patients traités par fébuxostat 80/120 mg était de 906 à 1 an, 322 à 2 ans, 57 à 3 ans et 53 à 4 ans. Les événements indésirables liés au traitement survenus lors de ces extensions d'études à long terme ont été similaires à ceux observés au cours des études de phase III (voir tableau 1). Les plus fréquents (selon le jugement de l'investigateur) ont été des cas d'anomalies de la fonction hépatique, de diarrhées, de céphalées, d'éruption et d'hypertension.
Les événements indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés plus d'une fois dans la population totale traitée par fébuxostat et ont été décrits comme peu fréquents chez les sujets recevant le fébuxostat 80/120 mg lors des études d'extension à long terme (jusqu'à quatre ans, exposition > 1 900 patients-années). Les événements indésirables liés au traitement qui n'ont pas été rapportés ou ont été rapportés à une fréquence plus faible à ces doses lors des études pivots de phase III sont les suivants : diabète, hyperlipémie, insomnie, hypoesthésies, anomalie à l'ECG, toux, dyspnée, décoloration cutanée, lésion cutanée, bursite, protéinurie, insuffisance rénale, dysfonction érectile, augmentation de la kaliémie, augmentation du taux sanguin de TSH, diminution de la numération lymphocytaire, diminution de la numération leucocytaire.
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Principaux médicaments à ne pas mélanger avec

Mercaptopurine/azathioprine
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec le fébuxostat, mais l'on sait que l'inhibition de la xanthine oxydase (XO) conduit à une augmentation des concentrations de mercaptopurine et d'azathioprine. En raison de son mécanisme d'action inhibiteur de la XO, l'administration concomitante de fébuxostat n'est pas recommandée.
Aucune étude d'interaction entre le fébuxostat et une chimiothérapie cytotoxique n'a été menée. Aucune donnée n'est disponible quant à la sécurité d'emploi du fébuxostat au cours d'un traitement cytotoxique.
Théophylline
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec le fébuxostat, mais l'inhibition de la XO peut induire une élévation de la théophyllinémie (une inhibition du métabolisme de la théophylline a été décrite avec d'autres inhibiteurs de la XO). Il est recommandé d'être prudent en cas d'administration concomitante de ces deux principes actifs, et de surveiller la théophyllinémie en début de traitement par fébuxostat.
Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation
Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes UGT. Les médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le probénécide, pourraient théoriquement affecter l'élimination du fébuxostat. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à une augmentation de l'exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t1/2 26%). Au cours des études cliniques, l'administration de naproxène ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des événements indésirables.
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec le naproxène sans qu'une adaptation de la posologie du fébuxostat ou du naproxène ne soit nécessaire.
Inducteurs de la glycuronidation
Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolisme et diminuer l'efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l'uricémie est donc recommandé une à deux semaines après le début d'un traitement par un inducteur puissant de la glycuronidation. A l'inverse, l'arrêt du traitement par un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat.
Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l'indométacine sans adaptation de la dose de l'une ou l'autre des substances actives.
Aucune adaptation posologique du fébuxostat n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'hydrochlorothiazide.
Aucune adaptation posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le fébuxostat. Après l'instauration du traitement par fébuxostat, une surveillance de l'activité anticoagulante doit être envisagée chez les patients traités par warfarine ou par un produit similaire.
Désipramine/substrats du CYP2D6
Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d'une étude chez le volontaire sain, l'administration de 120 mg d'ADENURIC une fois par jour a conduit à une augmentation moyenne de 22% de l'ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d'un faible effet inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. L'administration concomitante de fébuxostat avec d'autres substrats du CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d'adaptation de la posologie de ces produits.
Antiacides
La prise concomitante d'un antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d'aluminium a retardé l'absorption du fébuxostat (d'environ une heure) et a induit une diminution de 32% de la Cmax, mais sans modification significative de l'ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenir compte de la prise concomitante d'un anti-acide.
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Voici la liste des médicaments équivalents non génériques:

Voici la liste des médicaments équivalents génériques :

Aucun équivalent générique n'a été trouvé ! Retourner au sommaire

Générique :

Non

Forme :

Comprimé pelliculé Retourner au sommaire

Conditionnement :

Boîte de 28 Retourner au sommaire

Pictogramme :

Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis d'un médecin. Retourner au sommaire

Pharmacocinétique :

Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose-dépendante à la suite de l'administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg. L'ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg. Aucune accumulation notable n'a été observée lors de l'administration de 10 à 240 mg toutes les 24 heures. La demi-vie terminale d'élimination apparente moyenne du fébuxostat (t1/2) est d'environ 5 à 8 heures.
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées chez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été traités par ADENURIC 40 à 240 mg une fois par jour. En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont représentatifs pour l'évaluation pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de goutte.
Absorption
L'absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 - 1 ,5 h) et élevée (au moins 84%). Après des doses orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est respectivement d'environ 2,8-3,2 (µg/ml et 5,0-5,3 (µg/ml. La biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat n'a pas été étudiée.
A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ou d'une dose unique de 120 mg avec un repas riche en lipide, la Cmax a diminué de respectivement 49% et 38% et l'ASC de 18% et 16%. Aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de l'uricémie n'a été cependant observée quand ce paramètre a été mesuré (doses répétées de 80 mg). ADENURIC peut donc être pris conjointement ou non avec une prise alimentaire.
Distribution
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre ((Vss/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d'environ 99,2% (principalement à l'albumine) et est constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et 120 mg. La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d'environ 82% à 91%.
Métabolisme
Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma chez l'homme. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Élimination
Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après administration par voie orale d'une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme de fébuxostat inchangé (3%), d'acyl glycuronide de la substance active (30%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d'autres métabolites inconnus (3%). En dehors de l'excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12%), d'acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d'autres métabolites inconnus (7%).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Après administration de doses répétées de 80 mg d'ADENURIC, la Cmax du fébuxostat n'est pas différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à des sujets à fonction rénale normale. L'ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale sévère que chez les sujets à fonction rénale normale (13,2 µg.h/ml contre 7,5 µg.h/ml). La Cmax et l'ASC des métabolites actifs ont été respectivement deux et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n'est cependant nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Insuffisance hépatique
Après administration de doses répétées de 80 mg d'ADENURIC, la Cmax et l'ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sont significativement différents entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Age
Après administration répétée d'ADENURIC par voie orale, aucune différence significative de l'ASC du fébuxostat n'a été observée entre des sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.
Sexe
Après administration répétée d'ADENURIC par voie orale, la Cmax et l'ASC du fébuxostat ont été plus élevées de respectivement 24% et 12% chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l'ASC corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes. Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n'est nécessaire.

Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l'établissement d'un diagnostic ou l'instauration d'un traitement. Seul votre médecin est habiltié à mettre en oeuvre un traitement adpapté à votre cas personnel.

Sources : Banque Claude Bernard